181203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi-piperidineket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
7 181203 8 O 5-Amino-3-0-benzil-5,7-di-dezoxi-l ,2-O-izo-propilidén-D(L)-glicero-a:-D-glukohepto-l,4- -furanóz 2,4 g 5-acetamido-3-0-benzil-5,7-di-dezoxi-1,2-0- -izo-propilidén- D(L)-glicero-a-D-glukohepto-1,4-furanôzt, 40 ml etilén-glikolt, 8 ml vizet és 2 g kálium-hidroxidot 3 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten hevítünk. Lehűlés után C02 gázzal semlegesítjük a reakcióelegyet, majd nagy vákuumban bepároljuk, a maradékot forró etanolban digeráljuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot 250 g Kieselgelen ammóniával telített kloroform/etanol 10 :1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 1,9 g kívánt vegyületet kapunk olajos formában. g) 5-Acetamido-5,7-di-dezoxi-l,2-0-izo-propilidén-D(L)-glicero-Cí-D-glukohepto-l,4-furanóz 20 g 5-acetamido-3-0-benzil-5,7-di-dezoxi-l,2-0- -izo- propilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-l ,4-furanózt 80 ml metanolban és 50 ml jégecetben oldunk és 15 g, 5% palládium tartalmú szénen 3,5 atm nyomáson 30 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül hidrogénezzük. Ezután a maradékot leszűrjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban felveszszük, nátrium-hidroxid oldattal semlegesre mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Dy módon 13,7 g terméket kapunk olajos formában. h) 5-Amino-5,7-di-dezoxi-l ,2-O-izo-propilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-1,4-furanóz 13 g 5 -aceta mido-5,7-di-dezoxi-1,2-O-izo-propilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-l,4-furanózt, 24,7 g Ba(OH)2 x 8H2 O-t és 180 ml vizet egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután 18 g ammonium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel kimossuk, és az eluátumot bepároljuk, 250 ml erősen bázikus ioncserélővel (Lewatit n 500) töltött oszlopra öntjük és vízzel eluáljuk. Vákuumbepárlás után a maradékot kloroformban átkristályosítjuk. Kitermelés: 8,5 g, olvadáspont: 127-131 °C. i) 5-Amino-5,7-di-dezoxi-l ,2-O-izo-propilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-1,4-furanóz 1,9 g 5-amino-3-0-benzil-5,7-di-dezoxi-l,2-0-izopropilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-1,4-furanózhoz 100 ml folyékony ammóniában 4 g fém nátriumot adunk és egy éjszakán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 6 g ammonium-kloridot és 250 ml metanolt adunk hozzá, majd mikor szobahőmérsékletre melegedett, a sót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 80 g Kieselgelen kromatografáljuk etilacetát/metanol/tömény vizes ammonia 100 : 60 : 2 elegyével. Az eluátumot bepároljuk, forró izo-propanolban felvesszük, szűrjük és a terméket háromszoros mennyiségű petroléterrel kicsapjuk. Kitermelés: 0,6 g. j) 5-Amino-5,7-di-dezoxi-D(L)-glicero-D-glukoheptóz-biszulfít addukt 320 mg 5-amino-5,7-di-dezoxi-l,2-0-izo-propilidén- D(L)-glicero-a-D-glukohepto-1,4-furanóz 2 ml vizes oldatába 20 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 20 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kén-dioxid gázt vezetünk. Ezután 20 ml metanolt adunk hozzá, mire a kívánt termék kikristályosodik. Kitermelés: 200 mg, olvadáspont: 128—130 °C. k) 5-Amino-5,7-di-dezoxi-D(L)-glicero-D-glukoheptóz 120 mg 5-amino-5,7-di-dezoxi-D(L)-glicero-D-glukoheptóz-biszulfit adduktot 5 ml vízben oldunk, erősen bázisos ioncserélővel elegyítjük, 30 percen keresztül kevertetjük, leszűrjük, vízzel kimossuk és vákuumban 20 °C hőmérsékleten bepároljuk. Kitermelés: 70 mg. A kapott vegyidet olaj. l) 1,5,7-T ri-dezoxi-1,5 -imino-D(L)-gli cero-D-glukoheptit 120 mg 5-amino-5,7-dezoxi-D(L>glicero-D-glukoheptóz-biszulfit adduktot 15 ml vízben oldunk, 173 mg Ba(OH)2x 8H2 O-val és 400 mg Raney-nikkellel elegyítjük és 7 órán keresztül 3 atm nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a reakció-elegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 20 g Kieselgel-en éter/metanol/tömény vizes ammonia: 5:6:2 elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 40,7 mg olaj, amely néhány órán belül kristályosodik. Olvadáspont: 165-166 °C. m) 1,5,7-Tri-dezoxi-l ,5-imino-N-metil-D(L)-glicero-D-glukoheptit 32 mg (0,18 mmól) l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino-D(L)-glicero-D-glukoheptitet 2 ml metanolban oldunk, 20 mg nátrium-ciano-bor-hidriddel, 0,05 ml 40%-os formalin oldattal és 0,02 ml jégecettel elegyítünk és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 0,5 ml 1 n sósavban és 0,5 ml metanolban oldjuk, erősen savanyú ioncserélővel (Lewatit TSW 40) töltött oszlopra öntjük, vízzel és metanol/víz 10 : 1 elegyével mossuk és metanol/víz/tömény vizes ammónia 10 :1 :0,2 elegyével eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 25 mg. n) N-Etil-1,5,7-tri-dezoxi-1,5 -imino-D(L)-glicero-D-glukoheptit 500 mg l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino-D(L)-glicero-D-glukoheptitet 20 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 170 mg acetaldehidet, 315 mg nátrium-ciano-bor-hidridet és 350 ßl jégecetet, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk és 2 órán keresztül visszafolyatással főzzük. Ezután 5 ml 1 n sósavat adunk hozzá, bepároljuk és a maradékhoz 30 ml erősen savanyú ioncserélőt (Lewatit TSW 40) adunk, vízzel, metanol/víz 10:1 elegyével mossuk, metanol/víz/ammónia 10 : 1 :1 elegyével eluáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 4
