181147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált heterociklusos fenoxaminok előállítására
7 181147 8 tívszén hozzáadásával leszűrjük; hűtés közben a fumarát kikristályosodik. Ezt a terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 68 g balraforgató l-metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-fumarátot kapunk, amely 157-158 uC-on olvad; [a]n = —17,8° (c = 5%, dimetil-formamidban). 4. példa 1 - Allil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)-hexametilén-imin l-Allil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin 246 g (1,275 mól) 3,5-diklór-guajakolt az 1. példában leírt módon 221 g 1 -allil-2-(2-klór-etil)pirrolidinnel (1,275 mól) reagáltatunk; a rekacióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozva 411 g terméket kapunk, amely lényegileg egyenlő mennyiségi arányban tartalmazza a két izomer vegyületet, az l-allil-4-(2-metoxi-3,5- diklór-fenoxi)-hexametilén-imint és l-allil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidint. 397 g (1,20 mól) fenti bázis-elegyet 1250 ml acetonitrilben oldunk, majd 230 g (1.20 mól) száraz citromsavat adunk az oldathoz. A kapott szuszpenziót a szilárd rész teljes oldódásáig melegítjük, majd lehűtjük, és éjjelen át állni hagyjuk. A kapott csapadékot elkülönítjük, 1200 ml acetonitrillel mossuk, előbb levegőn szárítjuk, majd a szárítást 40 °C hőmérsékletű szárítószekrényben fejezzük be. Ily módon a fenti két izomer vegyület citrátjainak elegyét kapjuk 538 g mennyiségben. Ezt az elegyet 95%-os etanolban oldva aktívszénnel derítjük és háromszor átkristályosítjuk. így 227 g terméket kapunk, amely 90—95 °C-on olvad és amelynek magmágneses rezonancia-színképe a hexametilén-iminszerkezetnek felel meg. Az acetonitriles anyalúgot egyesítjük az alkoholos átkristályosítások anyalúgjával, majd az oldószert ledesztilláljuk; a desztillálást vákuumban fejezzük be. A desztillációs maradékot vízben oldjuk és aktívszénnel derítve szűrjük. A szűrletből 20%-os ammónium-hidroxid-oldatnak a fenolftalein szín-átcsapásáig történő hozzáadása útján lecsapjuk a bázist. Az így különváló olajszerű terméket dekantáljuk és a vizes fázist éterrel extrahaljuk. Az éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk és a desztillációt a maradék súlyállandóságáig vákuumban folytatjuk. Ily módon 184 g bázist (0,56 mól) kapunk, ezt 550 ml izopropanol és 65 g (0,56 mól) fumársav elegyében forrón oldjuk. Lehűlés közben kikristályosodik a vegyület fumarátja. ezt elkülönítjük, izopropanollal mossuk, levegőn szárítjuk, majd a szárítást 40 °C hőmérsékleten tesszük teljessé. így 141 g terméket kapunk amely 135 — 136 °C-on olvad. A fenti módon kapott fumarátból 140 g-ot előbb 275 ml izopropanolból. majd 145 ml izopropanolból és végül 190 ml vízből átkristályosítunk. így 90 g l-allil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-fumarátot kapunk, amely 137-138 °C-on olvad. 5. példa l-Etil-2-(3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin Egy tömített keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 2 literes gömb lombikban 19 g fém-nátriumot 245 ml abszolút alkoholban oldunk. Az így kapott nátrium-etilát-oldatot lehűtjük, majd 133 g (0,815 mól) díklór-fenolt és 430 ml vízmentes toluolt adunk hozzá. Ezután a visszafolyató hűtőt levesszük, és egy Vigreux-oszlopot teszünk a helyébe, majd az alkoholt azeotropos desztiilációval eltávolítjuk. A diklór-fenol nátriumsója kiválik és sűrű közeget kapunk, amely azonban még keverhető állapotú. A fenti reakcipelegy lehűlése után a Vigreuxoszlopot ismét visszafolyató hűtőre cseréljük ki, 139g (0,815 mól» 5%) l-etil-2-(|3-klór-etil)-pirrolidint adunk hozzá és az elegyet 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A fenti reakcióhoz alkalmazott l-etil-2-(/3-klór-etil)-pirrolidint közvetlenül felhasználás előtt állítjuk elő e vegyület hidrokloridjából. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 1.8 liter vízben oldjuk, és 85 ml tömény sósavat adunk hozzá. A toluolos fázist dekantálással elkülönítjük, majd 100 ml víz és 10 ml tömény sósav elegyével mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, aktívszén hozzáadásával szüljük és 20%-os ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával a fenolftalein szín-átcsapásáig meglúgosítjuk. A különváló olajszerű terméket elkülönítjük, éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az étert azután ledesztilláljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. A desztilláció középső frakciójaként 5 mm Hg nyomáson. 180-182°C hőmérsékleten 175 g termék desztillál át. Az így kapott 175 g (0.61 mól) bázist 335 ml metil-etil-ketonban oldjuk, majd 22.5 g (0,61 mól) száraz sósav 260 ml me til-etil-ketonnal készített oldatát adjuk hozzá, a metilvörös-indikátor szín-átcsapásáig. A reakcióelegyből lassan kikristályosodik a fenti bázis hidrokloridja; ezt elkülönítjük. 130 ml metil-etil-ketonnal mossuk, majd szárítószekrényben megszárítjuk. 151.5 g hidrokloridot kapunk. A fenti termék kromatográfiai analízise („Merek 5554” szilikagélen. eluálás benzol, etanol és ammónium-hidroxid 84 : 15 : 1 arányú elegyével) azt mutatja, hogy a termék az l-etil-2-(3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin és l-etil-4-(3.5-diklór-fenoxi)-hexametilén-imin hidrokloridjának elegyéből áll. Az elegyben a pirrolidin-származék van túlsúlyban. í 50 g. fenti módon kapott hidroklorid-elegyet előbb 150 ml, majd 225 ml acetonitrilből átkristályosítunk. 46 g 138-140 °C-on olvadó terméket kapunk. Ezt előbb 95 ml. majd 50 ml izopropanolból átkristályosítjuk, amikor is 27 g 152-153 °C-on olvadó tiszta terméket kapunk, amely a kromatográfiai analízis során már csak egyetlen foltot mutat. 5 10 15 20 2'S 30 35 40 45 50 55 60 65 4
