181115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoalkil-5-piridinol-származékok előállítására
181115 patkányfarkon szfigmomanometriásan vagy közvet-, lenül a kutyák artéria femoralis-ába bevezetett katéterrel és egy átviteli műszer segítségével regisztráltuk, ami a vérnyomást Hgmm-ben adta meg. A találmány szerinti új vegyületek kardioprotektív 5 hatása hasonló a nitroglicerin, a propranolol és/vagy a verapamil hatásához. Ezek a szerek elnyomják a miokardiális isémia elektrokardiográfiás manifesztációit (ST-T-emelkedés). amelyet narkotizált macskákon vagy éber kutyákon idéztünk elő átmeneti jo koronária elzárással. Kutyákon a bal oldali mellkas előzetes megnyitásával pentobarbitál narkózisban és mesterséges lélegeztetés közben végeztük. A szivet megnyitottuk, a bal koronária artéria egy szegmentjét szabaddá tettük. Ez tette lehetővé egy szilícium-15 -kaucsukbói előállított felfújható ballon-elzáró beépítését a szabaddá tett artéria szegmentjébe. A ballon-elzáró levezető csövét a nyak hátulsó részén a lapockán át vezettük ki, és egy védőköpenyt helyeztünk el. A kutyákat 7-10 napon át gyógyulni hagy- 2o tűk, és a műtét utáni első 4 napon antibiotikumot adagoltunk. Ezután a kutyákon az artéria elzárását ellenőriztük, azonban EKG-felvételt nem készítettünk. A vizsgálatkor az artériákat 5 perces intervallumokban kétszer-háromszor 1-1,5 percre elzár- 2J tűk, hogy az EKG-vezetés II az ST-T-szegmentben a változást regisztrálja. Az átlagértékeket a hatóanyag adagolása előtt és után meghatározott intervallumokban számítottuk ki. Az eredményeket azoknak az értékeknek az arányával fejezzük ki, amit a kezelt és a kezeletlen (kontroll) állatoknál kaptunk. Egy állandó koronária elzárást is végeztünk. Vénás vérmintákat az artéria elzárása után 3,6 és 24 óra után vettünk, hogy a CPK-értékeket (kreatin-foszfokináz) meghatározzuk. Ezután a kutyákat narkoti- 35 záltuk, tripánkék színezéket injiciáltunk, pentobarbitál-nátrium-túladagolásával elaltattuk, és hogy az elhalt szívszöveteket meghatározhassuk a kutyákat felboncoltuk. A kapott eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek szignifikánsan csökkentették az elektromos, enzimes és morfológiai változásokat (az infarktus mértéke), amelyeket a kutyák szívén a koronária elzárásával idéztünk elő. A találmány szerinti vegyületek tehát értékes kardioprotektív, különösen angina pectoris ellen ható szerek. A találmány szerinti új vegyületek ezen kívül értékes köztitermékei lehetnek más értékes, a farmakológiában hatásos vegyületek előállításában. Különösen értékesek az I általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében m jelentése 2 vagy 3, és n jelentése 2, 3. 4, 5. vagy 6, savaddíciós sóik, különösen a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik. Különösen kiemelendők a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében p jelentése 3, 4, 5 vagy 6, és savaddíciós sóik, különösen a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik. Előnyösei; azok a II általános képletű vegyületek, amelyek képeiében CpH2pzi jelentése izopropilcsoport, terc-butilcsoport. aliilcsoport, vagy ciklopropilcsoport. és savaddíciós sóik. különösen a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik. Az új vegyületeket önmagában ismert módszerekkel, például úgy állítjuk elő, hogy a) valamely III általános képletű vegyületet- amely képletben X jelentése alkálifématom vagy egy alkáliföldfém-halogéncsoport -egy IV általános képletű vegyülettel addicionáltatunk, és az I általános képletű vegyületet a keletkezett fémsóból felszabadítjuk, vagy b) valamely V általános képletű vegyületben- amely képletben Xt és X2 jelentése hidrogénatom vagy alifás vagy aromás karbonsav vagy szulfonsav acilgyöke, azzal a megkötéssel, hogy ezek közül legalább egy acilgyököt jelent, az X[ és/vagy X2 acilgyököt szolvolízissel vagy hidrogenolízissel hidrogénatommal helyettesítjük, vagy c) valamely VI általános képletű Schiff-bázist- amely képletben u és v közül az egyik 1-et és a másik 0-t jelent — előnyösen nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálunk, vagy d) valamely VII általános képletű primer amint egy CnH2n+i—OH általános képletű alkohol reakcióképes észterével erős bázis jelenlétében kondenzálunk, vagy e) egy I általános képletű aminnak megfelelő amidot — amely képletben a szekunder aminocsoporttal szomszédos szénatom két hidrogénatom helyett egy oxigénatomot tartalmaz, előnyösen alán-trietil-aminnal (trietil-amin-alumínium-hidriddel) redukálunk, és kívánt esetben egy kapott bázist savaddíciós sóvá, vagy a kapott sót szabad bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben az izomerek vagy a racemátok kapott keverékét az egyes izomerekké vagy racemátokká választjuk szét, és/vagy kívánt esetben a kapott racemátokat optikai antipódokká bontjuk. A fenti X fémes szubsztituens egy III általános képletű kiindulási anyagban előnyösen lítium-, nátriumatom, vagy halogén-magnézium-csoport. Az a) eljárás addíciós reakcióját vízmentes körülmények között, előnyösen poláros oldószerekben. például nyílt szénláncú vagy ciklusos éterekben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, és szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten, például körülbelül 10 és —20° közötti hőmérsékleten végezzük. Valamely kapott la általános képletű fémsó- ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — átalakítását egy I általános képletű szabad vegyületté előnyösen vízzel, vagy hígított szervetlen vagy szerves savakkal, például vizes savakkal, így az alábbiakban felsorolt savakkal, előnyösen szobahőmérsékleten vagy az alatti hőmérsékleten, például körülbelül 0°-os hőmérsékleten végezzük. Valamely V általános képletű kiindulási anyagban, amelynek képletében X! és/vagy X2 jelentése acilgyök, ezek jelentése előnyösen rövid- U szénláncú alkanoilcsoport vagy rövidszénláncú alkán-szulfonil-csoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített és/vagy halogénezett benzoilcsoport. fenil-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoport, 6-2
