181114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrolidinil-benzoesav-származékok előállítására

19

181114

20

A vegyület p>száma, illetve Vizelet NV K* Cl~ Na'/K* —---------neve [ml/kg] [mmól/kg] Na* + K*

1.

78,7

8,5

1,8

9,6

4,7

0,9

2.

54,3

7,2

1,2

6,6

5,6

0,8

3.

69,4

6,9

1,5

8,2

4,7

1,0

4.

40,6

4,1

0,8

4,8

4,9

1,0

piretanid

76,2

7,7

1,8

8,5

4,3

0,9

Az Na*|K* és a Cll(Na* + K+) arányok információt adnak a vizsgált vegyületek tulajdonságairól. i5 Kívánatos, hogy a Na+/K* arány nagy legyen, azaz viszonylag nagy legyen a nátrium ürítés és kicsi a kálium ürítés. A kiürített kloridionok mennyisége a teljes anion ürítésre jellemző. A Cl7Na+ + K ) arány azonban nem ad hű képet a vegyületek szaluretikus 20 aktivitásának mértékéről, csupán minőségileg jellemzi az effektust. Az l,0-hez közeli hányados valódi szalurezisre utal, az l,0-nél jellemzően kisebb érték a karbon-anhidráz gátlására és esetleges hidrogénkarbonát ürítésre enged következtetni, 25

A fentiek alapján a táblázatban közölt értékek azt mutatják, hogy az l -4. vegyületek és a piretanid egyaránt potens szalidiuretikumok. Az l-4. számú vegyületek esetében azonban a Na*/K* arány 30 lényegesen nagyobb, mint a piretanid esetében. Ez pedig, figyelembe véve a fentiekben elmondottakat, amely szerint kívánatos, hogy a Na* ürítés minél nagyobb és a K+ ürítés minél kisebb legyen, igen kedvező. így a vizsgált találmány szerinti vegyületek 35 kedvezőbb hatást mutatnak, mint az ismert piretanid.

Szabadalmi igénypontok: 40

l. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített pirrolidinil-szulfamoil-benzoesav-származékok — a képletben

45

R' és R2 jelentése egymástól függetlenül l -4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatomot és a másik l-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, l 50

vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy dimetil-amino-csoport. és R4 hidrogénatomot jelent, vagy. ha Ar jelentése fenilcsoport,

R4 és R4 egymáshoz kapcsolódva 3.4-metilén-dioxi- 55 -csoportot jelent.

R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy l—4 szénatomos alkilcsoport, Ar fenil-, tienil- vagy piridilcsoportot jelent,

és

X vegyértékkötést, oxigénatomot vagy -NH-csoportot jelent -előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 3-amino-benzoesav-származékot - a képletben R4. R4 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű,

B jelentése egy (III) általános képletű csoport, ahol

R8 és R9 l -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy egy -NHR5 általános képletű csoport, ahol

R5 jelentése a tárgyi körben megadott —

(IV) általános képletű 2.5-dialkoxi-tetrahidro-furán-származékkal - a képletben R* 1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, és

Alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - vagy (V) általános képletű 1,4-diketon-származékkal - a képletben R1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű - reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1. R2. R4, R4 . R6, Ar. B és ezen belül R5 a tárgyi körben. R* és R9 pedig a jellemző részben megadott jelentésű, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, és adott esetben a redukció előtt V3gy után hidrolizáljuk.

és a kapott. R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet - ahol a többi helyettesítő a fenti jelentésű - kívánt esetben észterezzük.

2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű helyettesített pirrolidinil-szulfamoil-benzoesav-származékot - a képletben R1. R2. R4. R4', R5. R*. Ar és X az 1. igénypontban megadott jelentésű — egy vagy több szokásos gyógyászati vivőanyaggal és/vagy stabilizátorral összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

1 lap képletekkel

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4276 - Zrínyi Nyomda. Budapest

10