181113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin- és morfilin-származékok előállítására
3 181113 4 vagy pl. 2-fenil-propan-2-il- vagy 1-fenil-l-etil-csoport). A bázikus (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal sókat képeznek. A sóképzéshez előnyösen hidrogénhalogenidek (pl. sósav vagy hidrogénbromid), foszforsav, salétsomsav, egy- vagy kétértékű karbonsavak és hidroxikarbonsavak (pl. ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav és tejsav) továbbá szulfonsavak (pl. 1,5-naftalin-diszulfonsav) alkalmazhatók. A sók előállítása önmagában ismert módon történik. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a) valamely (II) általános képletű halogenidet (mely képletben R, Rí , R2 és a pontozott vonallal jelölt kötések jelentése az (I) általános képletnél megadott és Y klór-, bróm- vagy jódatom) valamely (III) általános képletű piperidin- vagy morfolin-származékkal (mely képletben R4, Rs, R6 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott) reagáltatunk iners oldószerben, valamely bázis jelenlétében, előnyösen 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten; vagy b) valamely (IV) általános képletű alkén-vegyületben (mely képletben R, R], R2, R4,R5,R6 és X és a pontozott vonallal jelölt kötések jelentése az (I) általános képletnél megadott) az alifás kettőskötést katalitikusán hidrogénezzük - előnyösen valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében, iners oldószerben, előnyösen 0-50 °C-os hőmérsékleten - vagy hangyasavval - előnyösen oldószer nélkül, 0-100 °C-os hőmérsékleten — redukáljuk; vagy c) valamely (VI) általános képletű benzol-származékot (mely képletben R, Rj, R2, R4, R5, R6 és X és a pontozott vonallal jelölt kötés jelentése az (I) általános képletnél megadott) katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, előnyösen platina vagy palládium jelenlétében, valamely oldószerben; vagy d) valamely (VII) általános képletű piperidinvagy morfolin származékot [mely képletben R, Rí , R2, R4, R5|R6 és X és a pontozott vonallal jelölt kötések jelentése az (I) általános képletben megadott] hidrogénperoxiddal — valamely oldószerben, előnyösen egy alkoholban, előnyösen 0-50 °C-on - reagálhatunk; vagy valamely persavval — valamely oldószerben, előnyösen egy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen 0—50 °C-os hőmérsékleten — kezelünk; és kívánt esetben egy, az a)—d) eljárások valamelyike szerint előállított bázikus jellegű (I) általános képletű piperidin- vagy morfolin-származékot valamely savval önmagában ismert módon történő reagáltatással sójává alakítunk; és egy ily módon kapott (I) általános képletű . piperidin- vagy morfolin-származékot izolálunk. Az alábbiakban említésre kerülő római számok a fentiekben megadott szerkezeti képletekre és/vagy a reakciósémákban szereplő szerkezeti képletekre és/vagy a kiindulási anyagok előállításánál megadott szerkezeti képletekre vonatkoznak. Az A- és B-reakciósémában a szövegben megadott képleteket részben összefoglaljuk. így pl. az (I) általános képlet az A-reakciósémában megadott valamennyi képletet magában foglalja [kivéve a (Ha), (Ilb) és (IV) általános képletet]. Az A- és B-reakciósémában, R, Rí, R2, R-4, Rs, Re, X és a pontozott vonalak jelentése az (I) általános képletnél megadott és Y jelentése a (II) általános képletnél megadott. A B-reakciósémában Et etil-csoportot és Ac acetil-csoportot jelent. Az a) eljárás szerint egy (II) általános képletű halogenidet valamely (III) általános képletű aminnal iners oldószerben reagáltatunk. Reakcióközegként előnyösen valamely étert (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen valamely bázis (pl. trietilamin vagy a (III) általános képletű amin feleslege) jelenlétében végezhetjük el. Amennyiben kiindulási anyagként egy (Ha) általános képletű halogenidet alkalmazunk, oldószerként előnyösen dietilétert használhatunk. A reakciót előnyösen 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Különösen előnyösen forralás közben dolgozhatunk. Amennyiben az amin-komponens alkilezését egy (Ilb) általános képletű vegyülettel végezzük el, iners oldószerként előnyösen magas forráspontú alkoholokat - különösen előnyösen etilénglikolt vagy glicerint — alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 50—150°C-on végezhetjük el. Célszerűen etilénglikolos közegben, 100-110 °C-os hőmérsékleten dolgozhatunk. A b) eljárás szerint egy (IV) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk vagy hangyasavval redukálunk. Katalizátorként különösen előnyösen nemesfém-katalizátorokat (pl. platina, palládium — adott esetben szénre lecsapott palládium) vagy Raney-nikkelt alkalmazhatunk. Igen előnyösnek bizonyult a palládium-szén katalizátor. Iners oldószerként szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk. Igen előnyös reakcióközeg a toluol. A reakciót előnyösen 0-50 °C-on, különösen előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Az enamin hangyasav redukcióját előnyösen oldószer nélkül hajthatjuk végre. A hangyasavat — szükség esetén hűtés közben — 0-100 °C-on, előnyösen 50-70 °C-os hőmérsékleten csepegtetjük az enaminhoz. A c) eljárás szerint egy (VI) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk. Katalizátorként előnyösen platinát vagy palládiumot alkalmazhatunk. Reakcióközegként vizet vagy alkoholokat alkalmazhatunk. A lehetséges hidrogenolízis elkerülése céljából a reakcióelegyhez legalább egy ekvivalens savat — előnyösen sósavat — adunk. Amennyiben perhidrogénezést kívánunk elérni, úgy a hidrogénezést platina-katalizátor és perklórsav-adalék jelenlétében jégecetben végezzük el. Ilyen körülmények között az aromás rész teljesen redukálódik. A d) eljárás szerint egy (VII) általános képletű vegyületet hidrogénperoxiddal vagy valamely persavval kezelünk. Amennyiben kiindulási anyagként egy (Vila) általános képletű vegyületet — lásd A-reakcióséma — alkalmazunk, a reakciót hidrogénperoxid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
