181066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxatiazolidin-származékok előállítására
11 181066 12 8. példa 3-Oxo-androszta-4,6-dién-17S-spiro-5’-(3’-metil-1’,2 ’,3 ’-oxatiazolidin)-2’-oxid 6,25 g a 6. példa szerint előállított 3-oxo-4- -androsztén-17S-spiro-5 ’-(3’-metil- 1’ ,2 ’,3 ’-oxatiazolidin)-2’-oxid-ot 28 ml ortohangyasavetilészter és 62 ml etanol elegyében 50 °C-on oldunk. Keverés közben 0,62 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, és a keverést 1,5 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd néhány csepp piridin hozzáadása után keverés közben 1 liter 10%-os jeges nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük. A jégszekrényben néhány óra alatt árkristályosodó terméket kiszűrjük és vízzel mossuk. A megszárított 6,43 g enolétert 180 ml 5% vizet tartalmazó acetonban oldjuk, és keverés közben 3,95 g klóranilt adunk hozzá. A keverést sötétben 6 órán keresztül folytatjuk, majd a kapott oldatot 35—40°C-on bekoncentráljuk. A maradékot 200 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal felvesszük és etilacetáttal extraháljuk. Vizes mosás, szárítás, majd bepárlás után a sötét olajos maradékot 100 g semleges alumíniumoxidon kloroform-etilacetát 3 :1 arányú elegyével kromatografáljuk. Az összegyűjtött tiszta frakciók bepárlásával kapott olajat 4 ml etilacetátban feloldjuk és 25 ml izopropilétert adunk hozza. Sárga kristályos termék válik ki (2,60 g, o.p.: 110-111 °C), mely 3 :2 arányú exo-endo keverék. Izopropiléteres átkristályosít ássál az o.p. 114— 116°C-ra emelkedik. UV \E‘°H: 282 nm (E : 21400). 9. példa 2,2-Dimetil-3-oxo-4-androsztén-17S-spiro-5’-(3’-metil-1’ ,2 ’ ,3 ’-oxat iazolidin)-2 ’-oxid 5,0 g a 6. példa szerint előállított 3-oxo-4-andr o s ztén-17 S-spiro-5 ’-(3 ’-metil- 1 ’2 ’3 ’-oxatiazolidin)-2’-oxid 40 rrü tetrahidrofuránnal és 20 ml metiljodiddal készített oldatát -70 °C-ra hűtjük, és keverés közben 10 perc alatt 10 g kálium-terc-butilát 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. 25 perc múlva további 7 g kálium-terc-butilátot adagolunk be 30 ml tetrahidrofuránban oldva. A keverést további 15 percen keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet 1200 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük. Ezután négyszer 100 ml etilacetáttal extrahálunk, majd az oldatot 100 ml 2%-os nátriumtioszulfát-oldattal és kétszer 100 ml 5%-os vizes nátriumklorid-oldattal kirázzuk. A szárítás és bepárlás után kapott kristályos maradékot szűrjük, majd izopropiléterrel mossuk. A 3,52 g nyersterméket (o.p.: 172—4°C) etilalkoholból kristályosítjuk. Hozam: 2,82 g, o.p.: 178—9 °C. UV : 239 nm (E : 16500). (A termék 2 :1 arányú exo-endo izomer keverék.) 10. példa 30-Acetoxi- 5-androsztén-17S-spiro-5 '-(3 ’-metil-1',2 ’ ,3 ’-oxatiazolidin)-2 ’-oxi d 2,1 g az 5. példa szerint előállított 3/3-hidroxi-5- -androsztén-17S-spiro-5 ’- (3 ’-metil-1 ’,2 ’,3 ’-oxatiazolidin)-2’-oxid-ot 20 ml benzol, 2,6 ml piridin és 2,8 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk, majd az oldatot 5 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után az oldatot kétszer 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 5%-os nátriumklorid-oldattal átrázzuk, megszárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot petroléterrel visszük szűrőre, majd a kapott 1,90 g terméket, mely 177-179 °C-on olvad, szükség esetén metanolból átkristályosítjuk. Az átkristályosítás során a kapott kristályos keverékben az exo termék dúsul fel. O.p.: 204-5 °C. 11. példa 30-Metoxi-5-androsztén-l 7S-spiro-5 ’-(2 ’-metil-r,2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid 1,14 g az 5. példa szerint előállított 30-hidroxi-5- -androsztén-17S-spiro-5 ’- (3 ’-metil-1’,2’,3 ’-oxatiazolidin)-2’-oxid-ot 12 ml tetrahidorfuránban oldunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 0,27 g, 20% paraffinolaj tartalmú, nátrium-hidridet adunk. A pezsgés megszűnte után a reakcióelegyhez 1,70 g metiljodidot adunk és az elegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük. 5 óra reakcióidő után az elegyet 120 ml vízre öntjük. A kivált fehér kristályos anyagot kiszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Az 1,07 g 124-128 °C-on olvadó nyersterméket 20 ml metanolból - csontszenes derítéssel, majd szűrés után 5 ml térfogatig történő bekoncentrálással — átkristályosítjuk. Az oldatból 0,62 g fehér kristályos termék válik ki, mely 144-147 °C-on olvad (6 : 4 arányú exo-endo izomér keverék). 12. példa 30-Hidroxi-5-androsztén-17S-spiro-5 ’-(3 ’-metil-1’,2 ’,3 ’-oxatiazolidin)-2 ’-oxid-3-hemiszukcinát 12,67 g, az 5. példa szerint előállított 3/3-hidroxi-5-androsztén-17S-spiro-5’- (3’-metil-l’,2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid-ot 70 ml toluol és 33,5 ml piridin elegyében 13,3 g borostyánkősavanhidriddel előbb másfél órán keresztül vízfürdőn melegítünk, majd 4,5 órán át forralunk. Ezt követően a reakcióelegyet 12 órán át szobahőfokon állni hagyjuk. Állás során az oldatból a felesleges borostyánkősavanhidrid kiválik. Szűrés után az anyalúgot 170 ml benzollal meghígítjuk, majd négyszer 100 ml 2%-os vizes sósavoldattal, és kétszer 50 ml vízzel átrázzuk. A magnéziumszulfáton szárított oldatot bepároljuk és a maradék olajat izopropiléter alatt eldörzsölve kristályosítjuk. A 12,48 g nyersterméket (o.p.: 168— —170 °C) 200 ml etilacetátból — az oldatnak 1/5 térfogatára való bekoncentrálásával — átkristályoútva 8,67 g tiszta terméket kapunk. O.p.: 171 °C. 5 10 15 20 25 30 35 to 45 50 55 60 65 6
