181046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-metil-kinoxalin-1,4-dioxid származékok előállítására
3 181046 4 ciumhidroxid) és szerves bázisok (pl. trietilamin, dimetilanilin, piridin, morfolin) egyaránt felhasználhatók. A reakcióelegy feldolgozása önmagukban ismert módszerekkel (pl. bepárlás) történik. Az (I) általános képletű új vegyületek — mint már említettük - baktériumellenes hatással rendelkeznek és a gyógyászatban baktériumellenes készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. E készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula) vagy folyékony (pl. injekciós oldat) formában állíthatók elő. A készítmények a gyógyszeriparban használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat (pl. kalcium-karbonát, magnéziumsztearát, talkum, magnézium-karbonát, víz, stb.) tartalmaznak és adott esetben egyéb adalékanyagokat (pl. szétesést elősegítő vagy ízjavító adalékokat) tartalmazhatnak. A készítmények előállítása a gyógyszeripar önmagukban ismert módszereivel történhet. Az (I) általános képletű vegyületek baktériumellenes és gombaellenes hatását az alábbi táblázatban megadott eredményekkel igazoljuk: (I) általános képletű teszt-vegyület Mikroorganizmus X=0 jug/ml X=NH jug/ml Pseudomonas aeruginosa 7,5 75 Bac. subtilis ATCC 6633 10 10 Shigella flexneri 50 10 Staph. Wood 46 100 50 Staph. aur.Penicillin rez. 10 10 Escherichia coli Oi 11 5 7,5 Candida albicans 75 50 Asp. fumigatus 7,5 5,0 Trychophyton gypseum 5,0 5,0 A fenti adatok minimális gátiási koncentráció (MIC) értékek, amelyek meghatározását a sorozathigításos módszerrel végeztük el. Az (I) általános képletű vegyületek ezen kívül értékes közbenső termékek, melyek hidrolízissel a (IV) általános képletű ismert baktériumellenes és állati súlyhozamnövelő hatású kinoxalin-dioxid-származékokká (ahol X jelentése a korábbiakban megadott) alakíthatók. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek igen tiszta állapotban izolálható, könynyen kezelhető anyagok, jó kitermeléssel könnyen alakíthatók nagytisztaságú (IV) általános képletű vegyületekké. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk: 1. példa 5,8 g (0,04 mól) /3-aminoetoxi-2-tetrahidro-piránt feloldunk 16 ml kloroformban, majd 0°C-ra hűtve 3,84 g (0,04 mól) diketént csepegtetünk hozzá, a reakcióelegyet melegedni hagyjuk és 2 órán át 30—40°C között tartjuk a hőmérsékletét. Ezután 5,44 g (0,04 mól) benzofuroxánt, valamint kaldumhidroxidot adagolunk be, míg az elegy pH-ja 8 lesz. 3 órán át 40—45 °C-on tartó reakció után az elegyet feldolgozzuk. Barna olaj alakjában 12,5 g (90%) 2-me til - [ N-(0-tetrahidropiraniloxi-etil)-3- karboxamido]-kinoxalin-l,4-dioxidot kapunk. IR (CHClj): amid I: 1680 cm"1 * amid II: 1520 cm-1 v C—OC (éter): 980 cm-1 vas C-O-C (éter): 1140 cm-1 NMR: 4,7 ppm s (1 H4) (-0-CH-0-) (CDCI3) 1,8—l,3ppm m (6 H+) (aliciklikus gyűrű) * TMS 2. példa 0-tetrahidropiranil-oxi-etanolból az 1. példa szerint eljárva 92%-os termeléssel állítunk elő 2-metil-kinoxalin-1,4-dioxid-3-karbonsav- (/3-tetrahidropiraniloxi-etil)észtert. Op.: 84-85 °C. IR (CC14): v C-O-C (éter): 980 cm'1 C—O—C (éter): 1130 cm'1 v C=0: 1750 cm'1 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 2-metil-kinoxalin-l,4-dioxid-származékok előállítására (mely képletben X jelentése oxigénatom vagy imino-csoport), azzal jellemezve, hogy at) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben Y jelentése hidroxi- vagy amino-csoport) diketénnel reagáltatunk, majd a keletkező (II) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott) benzofuroxánnal hozzuk reakcióba, vagy a2) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott) benzofuroxánnal reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a,) vagy a2) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely halogénezett alifás oldószerben, előnyösen kloroformban végezzük el. 3. Az 1. igénypont szerinti at) vagy a2) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20—40 °C-on végezzük el. 4. Az 1. igénypont szerinti a() vagy a2) eljárás és a 2-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foga-5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
