181027. lajstromszámú szabadalom • Eljárás coccidiosis ellen használható 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil) pirimidint és n-(2-kinoxalin)-szulfanilamidot tartalmazó állatgyógyászati készítmények előállítására
3 181027 4 sós mennyiségben 1 : 1 — 1 :4 súlyarányban trimethoprimet és szulfakinoxalint tartalmaznak. A trimethoprimet előnyösen szabad bázis, a szulfakinoxalint pedig valamely állatgyógyászatilag elfogadható bázissal alkotott só alakjában alkalmazzuk. A trimethoprim savaddíciós sója például állatgyógyászatilag elfogadható savval képzett sója alakjában is felhasználható szabad szulfakinoxalinnal kombinálva vagy mindkét hatóanyagot szabad bázis alakjában alkalmazzuk. A trimethoprim és a szulfakinoxalin előnyös súlyaránya 1:3. A találmány szerinti állatgyógyászati készítmény előállításánál hatásos mennyiségben a trimethoprimet a szulfakinoxalinnal állatgyógyászatilag elfogadható sója alakjában is kombinálhatjuk és a trimethoprim és a szulfakinoxalin súlyarányát a fentieknek megfelelően állítjuk be. A találmány szerinti állatgyógyászati készítményeket por vagy folyékony koncentrátum alakjában készítjük el. A por alakú készítményekben a szulfakinoxalint valamely alkálifémsója, így nátriumsója alakjában alkalmazzuk. A szokásos állatgyógyászati készítmények előállításának megfelelően a por alakú hatóanyagokat szokásos vízoldható segédanyagokkal, így laktózzal vagy szacharózzal keverhetjük abból a célból, hogy fizikai tulajdonságaikat javítsuk. A találmány szerinti különösen előnyös por alakú gyógyászati készítmények 50-100 súly%, előnyösen 60—80 súly% trimethoprim és 0—50 súly%, előnyösen 20—40 súly% szulfakinoxalin alkálifémsójának keverékéből állnak szokásos állatgyógyászati segédanyagokkal elkeverve, ahol a trimethoprim aránya a szulfakinoxalinhoz az előzőekkel megegyezik. A por alakú hatóanyagokat állati takarmányokhoz, például közbenső premix formájában adjuk vagy híg oldatban az állatok ivóvizébe keverjük. Ha a találmány szerint előállított por alakú készítményt vízzel felhígítjuk különösen hatásos készítményt akkor kapunk, ha a trimethoprim és szulfakinoxalin koncentrációja 133 ppm. Ennek megfelelően 70 súly% trimethoprimből és szulfakinoxalin-nátriumsó keverékéből álló 20 g por alakú készítmény 100 liter ivóvízzel elkeverve a baromfiak kezelésére alkalmas készítménynek bizonyult. A találmány szerinti folyékony koncentrátumok trimethoprimet és valamely vízoldható, állatgyógyászatilag elfogadható szulfakinoxalin-sót tartalmaznak. Az utóbbit úgy készítjük, hogy a szulfakinoxalin valamely vízoldható bázissal, főként egy szerves bázissal, így etanolaminnal vagy dietanolaminnal készített oldatát egy állatgyógyászatilag elfogadható vízzel elegyedő oldószerbe keverjük. Ilyen oldószerek a polietilénglikol, propilénglikol, glicerin, glicerin-formái vagy az előbbi oldószerek 30 térfogat% etanolban készített elegye. Azt találtuk, hogy a polietilénglikol különösen előnyös oldószer a találmány szerinti folyékony koncentrátumok előállításánál. Célszerűen a szulfakinoxalin sóját in situ állítjuk elő oly módon, hogy szulfakinoxalint és a szerves bázist a folyékony koncentrátumhoz hozzáadagoljuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint olyan folyékony koncentrátumot állítunk elő, amely 10—50 súly/térfogat, előnyösen 24 súly/térfogat trimethoprimből és a szulfakinoxalinnak valamely állatgyógyászatilag elfogadható vízoldható szerves bázissal alkotott sóját tartalmazza glikol, propilénglikol, glicerin vagy glicerin-formál oldószerben, a trimethoprim és a szulfakinoxalin súlyaránya pedig az előbbinek felel meg. A találmány szerinti folyékony koncentrátumokat az állatok, főként a baromfi ivóvizébe keverjük. A hatóanyagok különösen jól felhasználhatók a baromfi ivóvizéhez való önműködő adagoláshoz vízadagoló szerkezetek segítségével. A találmány szerint előállított állatgyógyászati készítmény különösen jól bevált kokcidiozis gyógykezelésére csirkéknél. Az előállított készítményt a baromfi baktériumok okozta megbetegedésének kezelésére perorálisan adagoljuk, 1-100 mg/kg testsúly dózishatárok között, állatgyógyászati készítmény alakjában. Előnyösen 5-70 mg/kg, főként 20-40 mg/kg készítményt naponta perorálisan adagolunk akként, hogy a készítményt a szárnyasok takarmányához vagy ivóvizéhez keverjük a bakteriális megbetegedés kezelésére. A találmány szerint a baromfi-kokcidiozis kezelése úgy történik, hogy az állatgyógyászati készítményt a fenti dózisokban perorálisan adjuk be. Az előállított állatgyógyászati készítmény felhasználható szárnyasoknál malária kezelésére is, ha azt naponta perorálisan adagoljuk. A következő példák a készítmények állatgyógyászati hatékonyságát és előállításmódját szemléltetik. A %os értékek súly/térfogat vagyis g/100 ml koncentrációkra vonatkoznak. Trimethoprim szulfakinoxalin kombinációs készítmény antibakteriális és protozoaellenes hatékonysága Csirkéket szulfonamid-rezisztens E. coli 18 EC törzzsel fertőzünk, majd különböző dózisokban trimethoprim-szulfakinoxalin készítménnyel kezelünk. (Az E. coli 18EC törzs a „Coli-Septicaemia” betegséghez hasonló szindrómát vált ki, amely a broiler csirkéknél előforduló gyakori betegség; v.ö. Piercy és West; ,,J. Comp. Path.” (1976) 86, 203.) Hasonló módon fertőzött csirkéket trimethoprimmel és két kereskedelmi forgalomban levő szulfaklórpiridazint és oxitetraciklint tartalmazó készítményekkel kezelünk összehasonlítási célokra. A csirkéket 18 napos korban fertőztük és lemértük. 7 nappal a fertőzés után a szárnyasokat megöltük, ismét lemértük és a boncolásos vizsgálatot elvégeztük. A csirkéknek, a nem fertőzött és fertőzött kezeletlen egyedeket kivéve, gyógyászati hatóanyagot tartalmazó ivóvizet adtunk ad libitum 24 óra hosszat a fertőzés előtt, majd a kezelés végéig csakis hatóanyagtartalmú vizet adtunk. A gyógyászati készítmények dózisszintjét és a kezelések időtartamát és a boncolásos (post mortem vizsgálat eredményét az 1. táblázatban közöljük. A fertőzések mértékét „posí-mortem” vizsgálattal, 0 és 4 közötti skálán a következő alapon határoztuk meg: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
