181019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S-(+)-Ó [(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)- etanol és savaddíciós sói előállítására
11 181019 12 5. példa 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 0,7 g lítium-alumínium-hidridhez 20 ml tetrahidrofuránban oldott 1,5 g N-[3-/9,10-etanoantracén-9(10H)-il/-2(S)-hidroxi-propilj-formamidot ' adunk és az elegyet 4 órán át visszafolyós hűtő alatt melegítjük. Ezt követően lehűtjük és 1,4 ml vízzel, azután 1,4 ml 15%-os nátrium-hidroxiddal és mégegyszer 5 ml vízzel elegyítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, a szüredéket bepároljuk és a maradékot 2 N ecetsavban oldjuk. A savas oldatot éterrel mossuk, ezután 10%-os nátrium-hidroxiddal elegyítjük, míg lúgos nem lesz és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó, nyers S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9( 10H)-etanolt az 1. vagy 2. példával analóg módon 231—232 °C olvadáspontú hidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés: 61%. A kiindulási anyagként alkalmazott, szubsztituált formamidot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 5 g (S)-a-(amino-metil)-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt /vesd össze 4.a) példa/ 75 ml hangyasav-etilészterben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A lehűlt oldatot körülbelül 14 mbar-on szárazra bepároljuk. A maradékot 75 ml metilén-kloridban oldjuk, ezt az oldatot 40 ml IN sósavval mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és körülbelül 14 mbar-on ismét szárazra pároljuk. A visszamaradó N-[ 3-/9,10-etanoantracén-9( 1 OH)- il/ --2(S)-hidroxi-propil]-formamid közvetlenül alkalmazható a redukcióhoz. 6. példa 200 ml benzolban oldott 10 g S-a-[(metil-amino)-metil]- antracén-9(10H)-etanolt autoklávban etilénnel 70 at nyomás alatt 6 órán át 70 °C-on melegítünk. Ezt követően 200 ml 2 N sósavval extrahálunk. A savas extraktumot lúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a visszamaradó, nyers S-a-(+)-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt az 1. példával analóg módon hidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés: 24%. 7. példa a) 100 g S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]~9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol-hidrokloridot összekeverünk 202 g laktózzal és 195 g burgonyakeményítővel, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával nedvesítjük és szitával granuláljuk. Száradás után 200 g burgonyakeményítőt, 250 g talkumot, 3,0 g magnézium-sztearátot és 40 g kolloid diszperzitásfokú szilícium-dioxidot keverünk hozzá és a keverékből 10 000 db, egyenként 100 mg súlyú és 10 mg hatóanyagtartalmú tablettát préselünk, amelyeket az adagolás finomabb beállítása céljából kívánt esetben vonórovátkákkal láthatunk el. b) 50 g S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanol-hidrokloridból, 228,40 g laktózból és 7,5 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk, amit száradás után 56,60 g kolloid diszperzitásfokú szilícium-dioxiddal, 200 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel ; és 2,50 g magnézium-sztearáttal keverünk és 10 000 db drazsémaggá préselünk. Ezt követően ezeket 417,3 g kristályos szacharózból, 6 g sellakból, 10 g gumiarábikumból, 0,2 g festékből és 1,5 g titán-dioxidból álló koncentrált sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 120 mg és egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 1000 db, egyenként 10 mg hatóanyagtartalmú kapszula készítéséhez 10 g S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9( 10H)-etanol-hidrokloridot 263 g laktózzal keverünk, a keveréket 2 g zselatin vizes oldatával egyenletesen nedvesítjük és alkalmas szitával granuláljuk (például III szita a Pharmacopoea Helvetia V szerint). A granulátumot 10 g szárított kukoricakeményítővel és 15 g talkummal keveijük és egyformán elosztva 1000 db 1-es nagyságú keményzselatin kapszulába töltjük. d) 2,0 g S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9,(10H)-etanol-hidrokloridból és 168,0 g Adeps s'olidus-ból végbélkúp-alapmasszát készítünk és ezzel 100 db, egyenként 20 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot Öntünk. e) Egy liter vízben oldott 25 g S-(+)-a-(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9( 10H)-etanol-hidrokloridot 1000 ampullába letöltünk és sterilizálunk. Egy ampulla 25 mg hatóanyagot tartalmaz 2,5%-os oldatban. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a 9,10-etanoantracén új, jobbra forgató, bázikus származékának, az I képletü S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9, i 0- etanoantracén-9( 10H)-etanol és savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a racém a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolt rezolválószerrel szétválasztjuk és az S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolt, adott esetben savaddíciós só formájában izoláljuk, vagy b) valamely II általános képletű vegyületben, ahol a képletben Zx és Z2 együtt 1—4 szénatomos alkilidéncsoportot, előnyösen metiléncsoportot jelent és A a 9,10-etanoantracén-9(10H)-il-csoportot jelenti, a Zi és Z2 csoportot lehasítjuk, vagy c) egy vegyületet, amely az I képletű vegyületből csak abban különbözik, hogy a metilcsoport helyett formilcsoportot tartalmaz, redukálunk, vagy d) az S-(+)-a-[(metiI-amino)-metil]- 9(10H)-antracén etanolra etilént addicionálunk, és kívánt esetben a kapott S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolt savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy a kapott savaddíciós sóból a bázist felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1979. II. 02.) 2. Eljárás a 9,10-etanoantracén új, jobbra forgató, bázikus származékának, az I képletű S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,I0-etanoantracén-9(10H)-etanol és 5 ]0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
