181019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S-(+)-Ó [(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)- etanol és savaddíciós sói előállítására
7 181019 8 golt dózisok körülbelül 0,05 és körülbelül 3 mg/testsúly kg között, előnyösen körülbelül 0,08 és 1,5 mg/testsúly kg között vannak. Körülbelül 70 kg súlyú melegvérűnek átlagosan körülbelül 10—150 mg, előnyösen 30—75 mg hatóanyagot tartalmazó napi dózist adagolunk. A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek az I képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeknél különösen olyan enterális, így orális vagy rektális, valamint parenterális adagolásra alkalmas szerekről van szó, amelyek a hatóanyagot legalább egy, farmakológiailag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Az ilyen készítmények a hatóanyagot, azaz az I képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját a fent említett napi dózisok egy vagy több, előnyösen három részdózisban történő adagolásához alkalmas mennyiségben és koncentrációban tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerösszetételek adagolási formaegységekben, így drazsékban, tablettákban, kapszulákban, végbélkúpokban vagy ampullákban, dózisegységenként előnyösen 2,5-50 mg, különösen 5-25 mg I képletű vegyületet vagy előnyösen annak farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák hatóanyagként legalább egy, far.nakológiai hordozóanyaggal együtt. Perorális alkalmazáshoz az adagolási formaegységek előnyösen 1% és 50% között tartalmazzák hatóanyagként az I képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját. Ezek előállításához a hatóanyagot például szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőkkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citruspulp-porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatószerek, így magnézium- vagy kalcium-sztearát hozzáadásával tablettákká vagy drazsé-szemekké kombináljuk. A drazsé-szemeket például koncentrált cukoroldatokkal, amelyek még például gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak, vagy kis viszkozitású szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezéket adhatunk, például az eltérő hatóanyagtartalom megjelölésére. További orális adagolási formaegységekként egymásba dugható zselatinkapszulák, valamint lágy, zselatinból és. lágyítóból, így glicerinből készült zárt kapszulák alkalmasak. Az egymásba dugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátumként, például töltőanyagokkal, így kukoricakeményítővel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, így nátrium-diszulfittal vagy aszkorbinsawal összekeverve tartalmazzák. Lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így folyékony polietilénglikolokban van feloldva vagy szuszpendálva, miközben stabilizátorokat is hozzáadhatunk. A találmány szerinti adagolási egységformákként rektális alkalmazáshoz például végbélkúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagnak végbélkúp alapmasszával alkotott kombinációjából állnak. Végbélkúp alapmasszaként például természetes vagy mesterséges trigliceridek, paraffinok, polietilénglikolok vagy hosszabb szénláncú alkanolok alkalmasak. Továbbá zselatin végbélkapszulák is alkalmasak, amelyek a hatóanyagnak alapmasszával alkotott kombinációjából állnak. Alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinok alkalmasak. Parenterális, különösen intramuszkuláris adagoláshoz az ampullák előnyösen az I képletű vegyület farmakológiailag elfogadható, vízoldékony sóját előnyösen 0,5-5%-os koncentrációjú vizes oldatban, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt tartalmazzák. A következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük az I képletű vegyület, valamint néhány tipikus adagolási egységforma előállítását, amelyek azonban a találmány terjedelmét semmilyen módon nem korlátozzák. 1. példa 148,8 g (0,63 mól) racém a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H) etanolt és 127,5 g (0,315 mól) (—)-bisz-0,0’-(p-toluoil)-L-borkősavat 2500 ml metanolban 40°C-on oldunk és ezután szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A kivált R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9( 10)- etanol-(—)-bisz-0,0’-(p-toluoil)-L-tartarát-(1:1) kristályait vákuum alatt leszívatjuk és kétszer, 50-50 ml jéghideg metanollal mossuk. A szűrletet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml metilén-kloridban oldjuk és ezt az oldatot háromszor, 100—100 ml 2 N nátrium-hidroxiddal és ezután még kétszer, 100—100 ml vízzel kirázzuk. A metilén-kloriil lepárlása után 132,5 g, S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolra nézve részben dúsított bázist kapunk. Ezt a bázist (0,452 mól) és 91,4 g (0,226 mól) (+)-bisz-0,0’-{p-toluoil)-D-borkősavat 1800 ml metanolban 40°C-on oldjuk és azután 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket vákuumban leszívatjuk, metanolban oldjuk, a kapott oldatot térfogatának körülbelül egyharmadára bepároljuk és szobahőmérsékleten 24 órán át ismét állni hagyjuk. A kivált kristályokat vákuumban leszívatjuk és kevés hideg metanollal mossuk, miközben az S-(+)-a-[(metiI-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol-(+)-bisz-0,0’-(p-toluoil)- tartarát-(l : l)-ot kapjuk, amely 178°-on olvad bomlás közben; [a]^° = + 63° (c = 0,774 metanolban). Kitermelés: 43%. A szabad bázis előállításához a fenti só 4,9 g-ját (0,01 mól) 50 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot kétszer 15—15 ml IN nátrium-hidroxiddal extraháljuk, ezután kétszer 15-15 ml vízzel mossuk és körülbelül 14 mbar-on bepároljuk. A visszamaradó, kristályos S-(+)-ö-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9( 10H)-etanol 106-107 °C-on olvad, [a]£° = = + 9,5 (c=l,06 metanolban. Kitermelés: 96%. Kívánt esetben a bázis még éterből átkristályosítható. A hidroklorid előállításához 88,4 g (0,18 mól) S-(+)-a-[(metil-amino)-metil ]-9,10-etanoantracén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
