181016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az antihipertenzív 6,7-dimetoxi-4-amino-2-[4-(2-furoil)-1-piperozinil] kinazolin-hidroklorid előállítására
3 181016 4 tása és tisztítása lényegesen egyszerűsödik. Továbbá elmarad a nátrium-amidnak a használata, amelyet nagy mennyiségekben nehéz kezelni. Amikor ammónia-gázt és nátrium-amidot használunk, a reakció alkalikus közegben játszódik le, amely esetben az oldószerként alkalmazott formamid hatására előfordul a prazosine molekulában levő furoil-csoportnak a formil-csoporttal való helyettesítődése. Viszont az ammónium-klorid oldat enyhén savas és így az említett kicserélődési reakció jóformán egyáltalán nem fordul elő. Az alacsony koncentrációban képződő említett szennyeződés teljes eltávolítása a gyakorlatban nehéznek bizonyult. A (II) képletű metil-N-(3,4-dimetoxi-6-cianofenil)[4-(2-furoil)-1 -pipe razinilj-tioformamidát 70-75%-os kitermeléssel állítható elő a 76 3614 számú finn és az annak megfelelő 174 048 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon a 3,4-dimetoxi-6-amino-benzonitrilnek metil-jodiddal történő reagáltatása útján. A találmányt a következő kiviteli példa szemlélteti. Példa 6,7-Dimetoxi-4-amino-2-[4-(2-furoil)-l-piperazinilj-kinazolin-hidroklorid előállítása 275 g (0,66 mól) metil-N-(3,4-dimetoxi-6-cianofenil)- [4-(2-furoil)-l-piperazinil]-tioformamidátot oldunk 3000 ml formamidban és 1375 g (25,7 mól) ammónium-kloridot adunk hozzá keverés közben. Ezután 120 °C hőmérsékleten tartjuk a reakciókeveréket 15-20 órán át keverés közben és nitrogén-gázt is vezetünk bele azért, hogy a keletkezett metán-tiolt a rendszerből eltávolítsuk. A metán-tiol azután abszorbeálható nátrium-hipoklorit oldatban. A képződött prazosine-hidroklorid fokozatosan kikristályosodik a reakciókeverékből. Miután a reakció be- 5 fejeződött, 3-4 kg jeget adunk a reakciókeverékhez. A terméket ezután leszűijük, hideg vízzel és acetonnal mossuk, majd megszárítjuk. A kitermelés 254-259 g nyers termék, ami 93-95%-nak felel meg. Ennek a terméknek a tisztasága 99,5% (HPLC). 1) A terméket 15 :50 arányú víz és etanol körülbelül 10 liternyi keverékéből kristályosítjuk át. A kitermelés így 232-235 g tisztított termék, ami 85-86%-nak felel meg. Ennek a terméknek a tiszta- 15 sága 99,7-99,8% (HPLC). Az így kapott terméknek az infravörös-, a mágneses magrezonancia- és tömegspektrumai azonosak az irodalomban már megelőzően ismertetett eljárásokkal előállított prazosine-hidrokloridnak a megfelelő spektrumaival. 20 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) képletű antihipertenzív hatású 2’5 6,7-dimetoxi-4-amino-2-[4-(2-furoil)-l-piperazinil]-kinazolin-hidroklorid előállítására a (II) képletű metil-N-(3,4-dimetoxi-6-cianofenil)- [4-(2-furoil)- 1-piperazinilj-tioformamidát kiindulási anyagból intramolekuláris kinazolin-gyűrűzárás útján azzal jellemezve, 20 hogy a (II) képletű vegyületet poláros oldószerben 100—140 °C közötti hőmérsékleten 30-40 mólsúlyarányban levő ammónium-kloriddal reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 25 módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót formamid oldószerben előnyösen 120 °C hőmérsékleten 15—20 órás reakcióidő alatt vitelezzük ki. 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4266 - Zrínyi Nyomda, Budapest 2
