181009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben szarkozil-,hidroxiacetil- vagy L-alfa-aminooxi propinil csoportot és 8-helyzetben észtercsoportot tartalmazó antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTARSASAG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY

Bejelentés napja: 1980. I. 18. (101/80)

Közzététel napja: 1982. VIII. 30.

ORSZÁGOS

találmányi Megjelent: 1984. IX. 28.

HIVATAL

181009

Nemzetközi osztályoz»*: NSZ03:

C 07 C 103/52

Feltalálók: Szabadalmas:

Nyéki Olga okleveles vegyész 25%, dr. Kisfaludy Lajos okleveles vegyészmérnök Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., 25%, dr. Kárpáti Egon orvos 30%, dr. Szporny László orvos 20%, Budapest Budapest

Eljárás az 1-helyzetben szarkozil-, hidroxiacetil- vagy L-a-aminooxi-propionil-csoportot és a 8-helyzetben észtercsoportot tartalmazó antagonista hatású angiotenzin-II

analógok előállítására

1

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új angiotenzin-II antagonista hatású peptideknek

X-Arg-Val-Tyr—ile—His-Pro-Y—OA (I)

5- e képletben

X szarkozil-, hidroxiacetil- vagy L-a-aminooxi-propionil-csoportot

Y L-izoleucil-, L-treonil-, L-O-metil-treonil- vagy L-alanil-csoportot, io

A 1—5 szénatomos alkilcsoportot képvisel,

az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó aminosavak rövidítései minden esetben L-aminosavat jelente- 15 nek - valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.

Az első angiotenzin-II analógot, mely mind in vitro, mind in vivo körülmények között az angioten- 20 zin-II specifikus kompetitiv inhibitoraként viselkedett, 1980-ben írták le [G. R. Marshal és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sei USA 67, 1624 (1970); P.

A. Khairallah és munkatársai: J. Med. Chem. 13 181 (1970)]. E megfigyelés széles körű kutatást indított 25 el oly antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására, melyek alkalmasak lehetnek a különböző eredetű hipertenziók diagnosztizálására és adott esetben terápiás kezelésére is. Az előállított számos analóg közül a (Sár1, Alá® )-angiotenzin-II Saralasin 30

Y

néven már forgalomba is került [D. T. Pals és munkatársai: Circ. Rés. 29, 673 (1971)]. Az e vegyülettel végzett klinikai tanulmányok során kiderült, hogy e vegyület valóban alkalmas a különböző eredetű hipertenziók diagnosztizálására [G. Bönner és munkatársai: Dtsch. Med. Wschr. 104 432 (1979)], illetőleg kezelésére [J. L. Marx: Science 194, 821 (1976)]. Megállapították, továbbá, hogy a renovaszkuliris hipertenzió következményeként fellépő szívelégtelenség kezelésére is alkalmasak az angiotenzin-II antagonisták [H. Gavras és munkatársai: JAMA 238 880 (1977)].

Az eddig előállított angiotenzin-II analógok szerkezete és biológiai hatása közti összefüggések tanulmányozása számos információt szolgáltatott az agonista és antagonista hatás értelmezésére. A jelenlegi kutatások homlokterébe oly antagonisták előállítása áll, melyek hosszabb biológiai felezési idővel bírnak és mentesek oly mellékhatásoktól, mint például a kezdeti agonista hatás.

Azt találtuk, hogy ha az angiotenzin-II molekulájában a 8-helyzetű fenilalanint különféle más alifás aminosavakkal helyettesítjük, miközben az 1-helyzetbe szarkozint, hidroxiecetsavat vagy L-a-aminooxi-propionsavat építünk be, továbbá a molekula C-terminális karboxil-csoportját valamely 1—5 szénatomszámú alkilcsoporttal észterezzük, oly angiotenzin-II kompetitiv inhibitorokhoz jutunk, melyek jelentős mértékben csökkentik a mesterségesen előidé-181009