181007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok és peptidek előállítására
5 181007 6 2. példa ZrVal-Tyi(But)HiS'OCH3 V 11,5 g H-His-OCH3 • HCl 100 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 0°C-on egymás után keverés közben 30 ml N-etilmorfolint, 21,5 g Z-Val-Tyr-OH-t és 40 ml 38%-os n-propilfoszfonsavanhidrid metilénkloriddal készített oldatát adagoljuk 10°C-ig terjedő hőmérsékleten. Az exoterm reakció lecsengése után gyakorlatilag tiszta oldatot kapunk, amelyet szobahőmérsékleten egész éjjel állni hagyunk, majd az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldat és 200 ml ecetsavetilészter elegyével elegyítjük. A nyersterméket rázás közben az ecetészter-fázisba visszük át. Ezt kismenynyiségű vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékként kapott Z-tripeptidészter dietilészterrel történő digerálás hatására megszilárdul. Termelés 20 g, olvadáspont 188-190 °C [a]D = -8,2° (c = 1, dimetilformamid). Az anyalúgból az oldószer lepárlása után valamint ecetsavetilészter és dietiléter elegyéből történő átkristályosítással további 3,5 g peptidet kapunk, össztermelés: 76%. 3. példa Z-Pro-Ala-Lys-(Boc)-Phe-NH2 19,1 g H-Lys(Boc)-Phe-NH2 • HCl-t (0,044 ^mól) 100 ml dimetilformamidban oldunk, majd 0 °C-on keverés közben 26 ml N-etilmorfolint, 16,0 g (0,005 mól) Z-Pro-Ala-OH-t és 22 g n-propilfoszfonsavanhidridet adunk hozzá 38 vegyesszázalékos metilénkloridos oldat formájában. Az elegyet 48 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban szobahőmérsékleten szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml 2 n nátriumkarbonát oldattal, 100 ml 10%-os vizes citromsavoldattal és 100 ml desztillált vízzel digeráljuk és vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. Termelés: 30,1 g (87%) [a]D = -27° (c= 1, dimetilformamid), op: 163°C. 4. példa Z-Asp(OBut)-Phe-NH2 1,6 g (0,01 mól) H-Phe-NH2-t 28 ml (0,22 mól) N-etilmorfolinnal együtt 0 °C-on feloldunk 20 ml dimetilformamidban. Ehhez az oldathoz keverés és hűtés közben 3,23 g (0,01 mól) Z-AspíOBu^OH-t és 11,4 ml 38%-os n-propilfoszfonsavanhidrid metilénkloridos oldatát adjuk. Az így előállított oldatot éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószer ledesztillálása és víz hozzáadása után az elegyet ecetészterrel extraháljuk, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, 5%-os vizes káliumhidroszulfátoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítva és ecetészteroldatot bepároljuk és a végterméket dietiléterrel kicsapjuk. Termelés: 4 g (85%), op.: 162 °C [a]D = -33,1° (c = 1, metanol). 5. példa Boc-Met-Gly-OEt 115 ml dimetilformamidhoz keverés és a nedvesség kizárása közben 0 °C-on egymást követően 24,8 g Boc-Met-OH-t 14,0 g H-Gly-OEt • HCl-t 60 ml N-etilmorfolint és 67 ml 67%-os n-propilfoszfonsavanhidrid metilénkloridos oldatát adagoljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten még 20 óráig keverjük, az oldószert vákuumban, szobahőmérsékleten ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük. A kicsapódott peptidésztert ecetészterből felvesszük és az ecetészteroldatot egymást követőleg telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 5%-os káliumhidrogénszulfátoldattal, majd vízzel mossuk. A nátriumszulfát felett szárított ecetészteroldatból az oldószer vákuumban történő lepárlása után szobahőmérsékleten acilpeptidészter kristályosodik ki. A terméket kis mennyiségű vízmentes dietiléterrel mossuk és leszívatjuk. Foszforpentoxid felett vákuumban történő szárítás után a termelés 29,5 g = 93%, op: 53 °C, [a]D = -15,4 °C (c = 1, dimetilformamid). 6. példa Boc-T yi(Etoc)-Met-Gly-OC2 Hs 23 g H-Met-Gly-OC2 Hs • HCl-t 200 ml dimetilformamidban oldunk és erős hűtés közben 0°-on 58 ml N-etil-morfolint, 31,5 g Boc-Tyi(Etoc)-OH-t és 44 g n-propilfoszfonsavanhidrid 60 ml metilénkloridos oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 20 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk és az elegyet az 5. példa szerint feldolgozzuk. Termelés: 40,7 g (84%). Op: 137,5 °C [o]d=-11,7° (c=1, dimetilformamid). 7. példa Z-Gly-Thi(But)Phe-OCH3 120 ml dimetilszulfoxidban (p. A. Merck) feloldunk 18,6 g (0,05 mól) H-Thr(Bu‘)-Phe- OCH3 • HCl-t, 30 ml (0,238 mól) N-etilmorfolint és 10,4 g (0,05 mól) Z-Gly-OH-t és jeges hűtés és a nedvesség kizárása közben 16,3 g metilfoszfonsavanhidndet adunk keverés közben részletekben hozzá. A metilfoszfonsavanhidrid lassan oldatba megy. Az elegyet még 24 óráig szobahőmérsékleten keveijük és az oldatot 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatba öntjük. A termék eközben kiválik. Az oldatot dekantáljuk és a csapadékot ecetsavetilészterben felvesszük. Az ecetészter oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, A terméket petroléterrel csapjuk ki, éjjel + 4 °C-on kristályosodik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
