180999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11-helyzetben szubsztituált5,11-dihidro-6H- pirido [2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-onok előállítására
9 180999 10 13. példa 11 -[(4-Ciklohexil-metil-1 -piperazinil)-acetil]-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4] benzodiazepin-6-on-dihidrát 5,05 g 5,ll-dihidro-ll-[(l-piperazinil)-acetil]-6H- pirido[2,3-bj[l,4]benzodiazepin-6-ont, 2,07 ml trietilamint és 2,5 ml ciklohexil-metibromidot 150 ml vízmentes etanolban 16 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk és a maradékot kovasavgéloszlopon tisztítjuk, majd etanolból átkiistályosítjuk. A dihidrát olvadáspontja 222-224°. Kitermelés 33%. 14. példa 5,11-Dihidro-l l-[(4-farnezil-l-piperazinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-bl[l,4]benzo-diazepin-6-on-dihidroklorid 8,4 g 5,11-dihidro-l l-[(l-piperazinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4Jbenzodiazepin-6-ont 3,45 ml trietilamint és 10,5 g farnezilbromidot 140 ml n-propanolban 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot kloroform és víz keverékében feloldjuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, a kloroformot ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgéloszlopon tisztítjuk. A kapott bázist izopropanolban feloldjuk és tömény sósavat adunk hozzá. A kikristályosodó dihidrokloridot vízmentes etanolban átkristályosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 164-170°. Kitermelés 29%. 15. példa 1 l-[(4-Cinnamil-l-piperazinil)-acetil]-5,l 1- -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4] benzodiazepin-6-on 5,05 g 5,11-dihidro-l l-[(l-piperazinil)-acetil]-6H- pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, 1,6 g nátriumkarbonátot és 3,7 g cinnamilbromidot 80 ml n-propanolban 3,5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeverék bepárlása után a maradékot kloroform és víz elegyében feloldjuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, a kloroformot ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgéloszlopon tisztítjuk. Olvadáspontja etilacetátból átkristályosítva 196-198°. Kitermelés 41%. Az 1—15. példák szerint eljárva állítjuk elő' a következő táblázatban felsorolt vegyületeket. Az összes példában a nyerstermék tisztítását kovasavgéloszlopon kloroform-metanol-ciklohexán-tömény ammónia 68 : 15 :15 :2 arányú elegyével eluálva végeztük. Az I általános képletű vegyületek és sóik ismert módon feldolgozhatók a szokásos gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká vagy cseppoldatokká. FElnőttek egyszeri perorális adagja 5-50 mg, előnyösen 20-30 mg, a napi adag 20-100 mg, előnyösen 30-90 mg. A következő példák szemléltetik néhány gyógyszerkészítmény előállítását. I. példa Tabletták 10 mg 5,11 dihidro-ll-/[4-(2- -metil-allil)-l-piperazinilj-acetil/-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on tartalommal Egy tabletta tartalma: hatóanyag 10,0 mg tejcukor 148,0 mg burgonyakeményítő 60,0 mg magnéziumsztearát 2,0 mg 220,0 mg Előállítás: A burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük és a nyákkal 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45°-on szárítjuk, ismét átpréseljük az előző szitán, magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. Tablettasúly: 220 mg, bélyeg: 9 mm-es. II. példa Drazsék 10 mg 5,1 l-dihidro-ll-/[4-(2-metil-allil)-1 -piperazinilj-acetil/-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on tartalommal Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert módon lényegében cukorból és talkumból készült bevonattal látjuk el. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Drazsésúly: 300 mg. III. példa Ampullák 2mg 5,ll-dihidro-ll-/[4-(3-metil-but-2-enil)-1 -piperazinilj-acetil/-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid tartalommal Egy ampulla tartalma: hatóanyag 2,0 mg nátriumklorid 8,0 mg desztillált vízzel kiegészítve 1,0 ml-re. Előállítás: A hatóanyagot és a nátriumkloridot desztillált vízben feloldjuk, majd a megadott térfogatra kiegészítjük. Az oldatot sterilen szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. Sterilizálás: 20 percig 120°-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
