180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
45 180997 46 midinnek 500 mg foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. Kitermelés: 1,62 g (57%). Rf. 0,58. IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1540, 1510 cm'1. MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2 (3H), 1,55 (6H), 2,45 (2H), 4,1 (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,5 (1H). Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket: D-a-[3-(2-etil-4-hidroxi-5-piri midii )-ureido]-benzil-penicillin-nátrium D-a-[3-(2-etil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-l -il-metilpenicillin-nátrium. 7. példa D-a-[3-(4-Hidroxi-2 -izopropil-5 -pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzüpenicillin-nátrium Az 1. példa szerint járunk el, 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,52 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-izopropil-pirimidinnek 1,05 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. Kitermelés: 3,0 g (53%) nátriumsó. Rf: 0,69. IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1660 cm'1. MMR-spektrum (D20) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,25 (6H), 1,45 (6H), 2,9 (1H), 4,2 (1H), 5,4 (3H), 6,9 (2H), 7,3 (2H), 8,35 (1H). 8. példa D-a-[3-(2-terc-Butil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium Ezt a penicillint az 1. példa szerint szintetizáljuk, 1,26 g (0,003 mól) amoxicillin-trihidrátból valamint 0,47 g (0,003 mól) 5-amino-2-terc-butil-4-hidroxi-pirimidinnek 300 mg foszgénnel és 0,41 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. Kitermelés: 850 mg nátriumsó (49%). Rf. 0,54. IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm'1. V MMR-spektrum (D20) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,3 (9H), 1,45 (6H), 4,2 (1H), 5,4 (3H), 6,9 (2H), 7,3 (2H), 8,35 (1H). 9. példa D-a-[3-(2-Amil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium A szintézist az 1. példa szerint végezzük. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 0,85 g (0,005 mól) 5-amino-2-amil-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakcióterméke. Kitermelés: 1,9 g nátriumsó (65%). Rf : 0,70. IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm'1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (3H), 1,3 (6H), 1,55 (6H), 2,5 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,55 (1H). 10. példa D-a-[3-(4-Hidroxi-2-oktil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium A szintézist az 1. példa szerint végezzük, 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból és 420 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-oktil-pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. Kitermelés: 440 mg nátriumsó (35%). IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1545 cm'1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (3H), 1,3 (12H), 1,55 (6H), 2,45 (3H), 4,1 (1H), 5,40 (3H), 6,85 (2H), 7,30 (2H), 8,45 (1H). 11. példa D-a-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium 18,2 g (0,12 mól) 5-amino-2-ciklopropil-4-hidroxi-pirimidint melegítés közben 800 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz 16,5 ml trietilamint adunk. Az oldatot 0°-on 12 g foszgénnek 250 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet jeges hűtés közben még kb. 30 percig keverjük. Ezután az oldaton nitrogént vezetünk át, a nem reagált foszgén eltávolítása céljából. 50,4 g amoxicillin-trihidrátot 1,6 liter 80%^os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 0°-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz ezután 60 perc alatt annyi trietilamint adunk, hogy oldat képződjék (16,5 ml), miközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával 7,5-en tartjuk. Ezután 100 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, és 1 órán át 0—2°-on tartjuk. Ezután a hűtést megszüntetjük, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez 500 ml vizet adunk, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist 2 x 280 ml etilacetáttal mossuk. Ezt a fázist jeges vízzel 2,5 literre hígítjuk, és 6 liter etilacetátot rétegzünk rá. A reakciókeverékhez lassan, állandó keverés mellett, pH = 2,0 eléréséig 2n sósavat csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 5° alatt tartjuk. A kevés oldhatatlan terméket kiszűrjük, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist még egy-23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
