180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
41 180997 42 feloldunk, és az oldathoz 1,35 ml trietilamint adunk. Ezt az oldatot hozzáadjuk 1,05 g foszgén 40 ml tetrahidrofuránnal készített, jéghideg oldatához. Ezután a reakciókeveréket vákuumban kb. 50 ml-re betöményítjük, és jeges hűtés közben 0,1 n nátriumhidroxiddal 9 pH-értéken tetrahidrofurán-víz (1 : 1) keverékében oldott 1,51 g (0,01 mól) D-fenil-glicinhez csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 2 órán át keverjük, miközben a pH-értékét 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal 9— —9,5-en tartjuk. A tetrahidrofuránt ezután vákuumban eltávolítjuk, a vizes oldatot 7,2 pH-értéken etilacetáttal kirázzuk, majd 2 pH-értékre megsavanyítjuk, és etilacetáttal gondosan kirázzuk. A terméket szárítjuk,. és rotációs bepárlóban bepároljuk. 2,7 g színtelen termék marad vissza (69%). IR-spektrum: 1720, 1650, 1550 cm1. MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD), jelek a következő ppm-értékeknél: 3,9 (2H), 5,4 (1H), 7,4 (m, 9H), 8,6 (1H). Az elemanalízis eredménye: szárrútott: C =60,60%, H =4,32%, N = 14,14%, talált: C =60,40%, H =4,64%, N = 14,34%. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: a) D-a-[3-(2benzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-fenilglicin b) D-a-[3-(2-benzil-4-hidroxi-5-pirimidil> -ureido]-p-hidroxi-fenilglicin c) D-a-[3-(2-p-klórfenil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidu]-p-hidroxifenilglicin d) D-a-[3-(2-o-klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxifenilglicin, e) D-a-[3-(2-m-klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-fenilglicin. J példa D-o-[3-(2-p-Klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil>-ureidoj-fenilglicin A H példa szerint eljárva 2,36 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-klóranilino- 4-hidroxi-pirimidint 1,05 g foszgénnel és 1,35 g trietilaminnal abszolút tetrahidrofuránban reagáltatunk. Ezt az oldatot 0—5°-on 1,73 g D-a-fenil-glicin-nátriumsó 50 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. Ezalatt az oldatot 2 n nátriumhidroxid hozzáadásával 9,5-10 pH-értéken tartjuk. Az oldatot 1 órán át 5°-on és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes fázist 7,5 pH-értéken etilacetáttal kétszer kirázzuk, majd pH-értékét jeges hűtés közben hígított sósavval 1,5-re beállítjuk. A vizes fázist kétszer 100 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szerves fázishoz számított mennyiségű 2-etil-hexánsav-nátriumsót adunk, ekkor vizes kristályok válnak ki, ezeket leszívatjuk és szárítjuk. A kitermelés 2,57 g (56%). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: D-a-[3-(2-m,p-diklóranilino-4-hidroxi-4-pirimidil)-ureido]-fenilglicin-nátrium; D-a-[3-(4-hidroxi-2-o-metilanilino-5-pirimi-dil)-ureido]-fenilglicin; D-a-[3-(2-(p-klór-m-trifluormetilanilino)-4--hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-fenilglicin; l>a-[3-(2-p-brómanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-fenilglicin. II. A végtermékek előállítása 1. példa I>oí-[3 -(4-Hidroxi- 5- pirimidil)-ureido j-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium 1.1 g (0,6l mól) 4-hidroxi-5-amino-pirimidint melegítés közben 800 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 1,35 ml (0,01 mól) trietilamint adunk. A keveréket 0°-on 1,05 g (0,01 mól) foszgén 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. Az így kapott keveréket vákuumban kb. 100 ml-re betöményítjük. 4.2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátot 60 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 0°-on lassan trietilamint adunk hozzá, amíg teljesen oldatba megy. Ezután jeges hűtés közben a fent elkészített oldatot az oldathoz csepegtetjük, miközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával 7,5-ön tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 5°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel 50 ml-re hígítjuk, és 7,0 pH-értéken 2 x 50 ml etilacetáttal kirázzuk. A vizes fázisra ezután 300 ml etilacetátot rétegzünk, és a pH-értékét jeges hűtés és keverés közben 2 n sósavval 2,0-re beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist még egyszer 50 ml etilacetáttal kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt termékhez 25 ml száraz metanolban oldott 1,28 g (0,007 mól) nátriumhexanoátot adunk, így oldat képződik. Keverés közben 300 ml száraz dietilétert adunk az oldathoz, a kivált szilárd terméket kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. A kitermelés: 3,26 g (62%). Rf: 0,54. IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1490 cm'1. MMR-spektrum (DMSO + CDOD): jelek a következő ppm-értékekné1: 1,55 (d, 6H, 4,05 (1H), 5,40 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,9 (1H), 8,6 (1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
