180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
31 180997 32 is elég lehet, míg más esetekben a fenti hatóanyagmennyiségeket túl kell lépni. A hatóanyagok mindenkor szükséges optimális adagolását és a beadás módját a szakember szaktudása alapján könnyen megállapítja. Parenterális beadásnál a találmány szerint előállított penicillinvegyületeket előnyösen injekciós célra alkalmas, nem-toxikus, folyékony közegben feloldjuk, és az oldatot izomba, intavénásan vagy szubkután beadjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a találmány szerinti penicillin-vegyületeket nem-toxikus, folyékony közegben vagy kenőcs-alapanyagban feloldjuk, vagy azzal jól elkeverjük, és az oldatot vagy keveréket közvetlenül a károsodott helyre felvisszük. A vegyületeket alkalmazhatjuk kúpok alakjában is, ilyenkor a vegyületeket kúp alapanyaggal elkeverjük, vagy feloldás után ebben használjuk. Hatóanyagként a penicillinvegyületeket tartalmazó injekciókészítmények előállításához alkalmas nem-toxikus folyékony közegek, például a sterilizált ionmentesített víz, fiziológiás konyhasóoldat, injekcióhoz megfelelő glükózoldat, Ringer-oldat és injekcióhoz alkalmas aminosavoldat. A penicillinvegyületek más, injektálható készítményekben is feloldhatók, és parenterálisan beadhatók. Orális beadáshoz a találmány szerinti penicillinvegyületeket olyan gyógyszerkészítmények alakjában használjuk, amelyek a vegyületet vagy vegyületeket gyógyászatilag elviselhető hordozókkal, például szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony, orális beadásra megfelelő segédanyaggal keverve tartalmazzák. Kívánt esetben ezek a készítmények tartalmazhatnak más segédanyagokat, stabilizátorokat és más, általában használatos adalékokat is. Ha az új vegyületeket takarmányadalékként alkalmazzuk, akkor ezeket a szokásos koncentrációkban és készítményekben, a takarmánnyal, illetve takarmánykészítményekkel vagy az ivóvízzel egyűri adhatjuk be. Ezzel Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktérium okozta fertőzéseket meggátolhatunk, csökkenthetünk vagy meggyógyíthatunk, a növekedést elősegíthetjük, és a takarmány jobb értékesítését érhetjük el. A találmány szerint előállított penicillineket speciálisan /3-laktamáz-képző baktériumoknál a hatásspektrum kiszélesítése és a hatás fokozása céljából más mikrobaellenes hatóanyagokkal, például penicillináz-álló penicillinekkel kombinálhatjuk. Erre a célra kiváltképpen alkalmas az oxacillin vagy dikioxacillin. A találmány szerinti penicillineket kombinálhatjuk továbbá |3-laktamáz-inhibitorokkal, például kiavul ánsavval. A találmány szerinti penicillineket a hatásspektrum kiszélesítése és a hatás fokozása céljából aminoglikozid-antibiotikumokkal, például gentamicinnel, sziszomicínnel, kanamicinnel, amikacinnel vagy tobramicinnel is kombinálhatjuk. A találmány tárgyát képezi tehát olyan gyógyszerek előállítása is, amelyek legalább egy, találmány szerint előállított I általános képletű penicillinszármazékot vagy gyógyászatilag elviselhető sóját és egy aminoglikozid- antibiotikumot vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazzák, adott esetben egy gyógyászatilag elviselhető hordozóval vagy hígítószerrel keverve. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. A példákban az Rf-értékek n-butanol-víz-jégecet (60 : 25 : 15) oldószerrendszerre és Si02-lemezre vonatkoznak. A hőmérsékleti értékeket C°-ban adtuk meg. Az „Ampicillin” az a-amino-benzilpenicillin, az „Amoxicillin” az a-amino-p- hidroxi-benzilpenicillin és az „Epicillin” az a-amino-a-( 1,4-ciklohexadién-l-il)- metilpenicillin, az oldalláncban D=R-konfigurációval. I. A kiindulási vegyületek előállítása „A” példa 5-Amino-2-p-klórbenzil-4-hidroxi-pirimidin 27,1 g (0,132 mól) p-klórbenzil-amidin-hidrokloridot jeges hűtés közben 3,03 g nátrium 200 ml abszolút etanollal készített oldatában 1 órán át keverünk, majd a nátriumkloridot elkülönítjük. Az oldathoz 30 g (0,13 mól) etilkarbetoxiamino-formilacetát-nátriumsó<t [előállítását 1. M. Boarland und MeOmíe: J. Chem. Soc. 4942 (1952)] adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 0°-on és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hígított nátriumhidroxiddal felvesszük, és 5,0 pH-értékig tömény sósavat adunk hozzá. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és 80 ml vízben 12 g nátriumhidroxiddal oldjuk. Az oldatot 30 percig visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük, eceriawal megsavanyítjuk és a kivált terméket kiszűrjük. A kitermelés 13 g (42,5%). Etanolból kristályosítva a tennék olvadáspontja 245°. Az elemanalízis eredménye : számított: C =53,80%, H =4,49%, N = 18,76%, talált: C =54,03%, H =4,51%, N = 18,32%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
