180958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolecetsav-származékok előállítására
3 isuyss 4 Azok a (II) általános képletű imidészterek, melyeknél R1 * * jelentése egy rövidszénláncú alkoxi-csoport, az (I—a) általános képletű vegyületek előállításánál előnyös módon alkalmazhatók. 5 Az (I) általános képletű imidazol származékok, melyeknél Y jelentése egy hidroxil-csoport, oly (I) általános képletű imidazol származékoknak egy bázikus anyag jelenlétében történő hidrolízisével állíthatók elő, melyeknél Y jelentése egy rövidszén- 10 láncú alkoxi-csoport. A fenti eljárással nyert (I) általános képletű imidazol származékok, melyeknél Y jelentése egy hidroxil-csoport, szokásos módon, például nátriumhidroxiddal, ká- 15 liumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal, nátriumhidrogénkarbonáttal, káliumhidrogénkarbonáttal és hasonló szerekkel történő kezeléssel valamely farmakológiailag elfogadható sóvá könnyen átalakíthatok. A jelen találmány szerinti imidazol származékok valamely ismert módszerrel hatásos mennyiséget tartalmazó készítményekké formulázhatók. Például, egy megfelelő hordozóval injekcióvá vagy oly tablettává vagy kapszulává alakíthatók, melyek a nap: adagolásnak megfelelő 25-500 mg hatóanyagot tartalmazzák. Az alábbiakban a találmány szerinti imidazol származék immunstimuláló aktivitására jellemző értékeket ismertetjük. A test nedveivel kapcsolatos (humorai) immunitással szembeni immunstimuláló aktivitást a Cunningham módszerrel határoztuk meg (A. J. Cunningham, Immunology 14, 599, 1968.) I. Táblázat Vegyület Immunstimuláló hatás egereken mg/kg'nap Hatás PFC/lép x 10~4 Fokozódás mértéke (%) 25 82,75 ±11,42 59,9 4-karb amoil- 5-hidroxi-1 H-i mid-50 82,75 ± 5,57 59,9 azol-2-ecetsav-etil-észter 100 80,13+ 5,76 54,8 200 67,75 ± 5,31 30,9 Kontroll (6-merkaptopurin) 51,75 ± 7,49-Kísérleteinket a következő módon végeztük: egereket birka vörösvérsejt preparátummal (SRBC) intraperitonialis injekció formájában kezeltünk és a ve- 40 gyületeket orálisan, naponta egyszer, a 0., 1., 2., és 3. napon adagoltuk. A PFC számot (plaque forming cell) a 4. napon Cunningham módszerrel mértük. Bár az eddigiekben a jelen találmány szerinti imidazol származékokat az (I) általános képlettel 45 enol alakban ismertettük, a találmány szerinti vegyületek keto alakban is létezhetnek, mint ahogyan azt az (I—K) általános képlet szemlélteti, mely általános képletben Y jelentése a fenti. 50 Mind az enol, mind a keto formájú imidazol származékok a jelen találmányhoz tartoznak. A következő példák a találmány további magyarázatául szolgálnak, de nem korlátozzák annak ol- S5 talmi körét 1. példa 60 500 ml jégfürdővel hűtött, kevertetett vízmentes metilalkoholhoz hozzáadunk 49,59 g etil-iminoetoxikarbonilacetát hidrokloridot és 24,7 g aminomalonamidot és a kevertetést 1 órán át folytatjuk. A keveréket visszafolyó hűtő alkalmazása mellett további 4,5 65 órán át forraljuk, majd jéggel lehűtjük. A kivált kristályokat egyesítjük, etilalkohollal és diizopropiléterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és ily módon 32,69 g (72,7%) 4-karbamoil-5-hidroxi-lH-imidazol- 2-ecetsav-etilésztert nyerünk, melynek olvadáspontja 241-241,5 °C (bomlás). Elemanalízis a C8H[ 1O4N3 képlet (213,19) alapján, számított: C = 45,07%, H = 5,20%, N = 19,71%, mért: C = 44,90%, H = 5,20%, N = 19,4 %. A fenti 1. példa szerinti eljárással még a következő vegyületek is előállíthatok: 4-karbamoil-5-hidroxi-1 H-imidazol-2-ecetsav-metilészter, olvadáspont 240,5—241 °C (bomlás), 4-karbamoil-5-hidroxi-lH-imidazol-2-ecetsavn-propilészter, olvadáspontja 228-228,5 °C (bomlás), 4-karbamoil-5 -hidroxi-1 H-imidazol-2-ecetsavizopropilészter, olvadáspontja 244-244,5 °C (bomlás), 2
