180951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-tiolok acil származékainak előállítására
180951 4 A találmány alapját az az elgondolás képezte, hogy a szulfonát közti termék elkülönítési fázisa elhagyható, ha a két reakciót, a szulfonálást és a tiokarboxüezést ugyanabban a közegben vagy oldószerben hajtjuk végre. A megvalósítás során váratlan ne- 5 hézségekbe ütköztünk, mind az oldószer megválasztását, mind a reakciókörülményeket illetően. Kitűnt ténylegesen, hogy csak akkor érünk el érdeklődésre számot tartó eredményeket, kielégítő kitermelést és a termék megfelelő tisztaságát, ha az oldószer ace ton 10 vagy dimetilformamid. Nagyon hasonló jellegű oldószerek, pl. a metil-etil-aceton nem adnak megfelelő eredményeket. Ezenkívül ezek nem várt követelményeket támasztanak a reakciókörülmények tekintetében, a szulfonálószer és a savmegkötő szer vo- 15 natkozásában. A szulfonálószer alifás kell, hogy legyen, a savmegkötő szer pedig egy rövidszénláncű trialkilamin. Nem tisztázott okok következtében acetonos vagy dimetilformamidos közegben heterociklusos vegyületek (pl. a technika állása szerinti 20 klasszikus anyag, a piridin), vagy aromás vegyületek, pl. az ugyancsak klasszikus tozilátok alkalmazása akadályozza a szintézis megfelelő lefolyását, sőt, gátolja a szulfonálási reakciót. A találmány tárgya tehát: eljárás egy 25 a-ch2-s-co-r általános képletű szteroid előállítására, amelyben A és R jelentése a fenti, 30 amely szerint egy A—CH2 OH általános képletű alkoholt - amelyben A jelentése a fenti - egy (Rs-S02 )n-Y 35 általános képletű szulfonálószerrei szulfonálunk - amelyben Rs jelentése egyértékű telített alifás szénhidrogén gyök — előnyösen egyenesen vagy elágazó láncú 40 1—12 szénatomszámú alkilcsoport - és Y jelentése oxigénatom, ha n = 2, illetve halogénatom, ha n = 1 — oldatban vagy szuszpenzióban, egy amin sztöchiometrikus feleslege jelenlétében, egy 45 a-ch2-o-so2-r8 általános képletű szulfonát előállítására, amelyet egy M-S-CO-R 50 általános képletű tiokarboxilát - e képletben M jelentése alkálifématom vagy egy trialkilammó- 55 nium-csoport és R jelentése a fenti -acetonos vagy dimetilformamidos oldatával reagáltatva tiokarboxilezünk, azzal jellemezve, hogy a szulfonálást ugyanabban a közegben hajtjuk végre, 50 amelyet a tiokarboxilezésre használunk, olyan szulfonálószer alkalmazásával, amelyben R8 jelentése alkil gyök, savmegkötő szerként egy tri-(l—6 szénatomosj-alkilamin jelenlétében, és tiokarboxilezést úgy végezzük, hogy a szulfonát közti termék oldatát 65 2 vagy szuszpenzióját közvetlenül hozzuk érintkezésbe a tiokarboxilát-oldattal, a szulfonát közbenső termék elkülönítése nélkül. Az „alkilcsoport” kifejezés közelebbről az '-9 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportokat - amilyen a metil-, etil-, propil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil- és noníl-csoport - foglalja magában; A halogén-fenil-csoport lehet, pl. klór-fenil-, fluor-fenil-csoport és a benzolgyűrű helyettesítői 0-, m- vagy p-helyzetűek lehetnek. A találmány szerinti eljárásban először egy A-CH2-OH általános képletű alkoholt szulfonálunk egy (Rg-S02)n-Y általános képletű szulfonálószerrei. Lényeges, hogy R8 alifás légyen. R8 jelentése közelebbről egyenes vagy elágazó láncú 1—12 szénatomos alkil-csoport, közelebbről metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti]- vagy pentilcsoport. Ha Y halogénatomot jelent, ez előnyösen klór- vagy brómatom. A legelterjedtebb szulfonálószer a metánszulfonsav-klorid. A szulfonálást úgy hajtjuk végre, hogy a szulfonálószerből az alkoholhoz viszonyítva sztöchiometrikus felesleget alkalmazunk (1,1-3 mól, előnyösen 1,25-1,75 mól szulfonálószerlmól alkohol) szuszpendálószerben vagy oldószerben. Ez a szer az aceton vagy dimetil-formamid, amelyet feleslegben alkalmazunk, pl. 3—15 liter/mól felhasznált alkohol mennyiségben. A szuszpenzióban levő reakcióelegyhez 1-5 mól, előnyösen 2,5-3,5 mól rővidszénláncú trialkilamint adunk, 1 mól alkoholra számítva, savmegkötő szerként. Ennek az aminnak az alkilcsoportjai előnyösen 2-6 szén atomosak. Ez az amin lehet pl. a trietilamin vagy a tributilamin; kevésbé ajánlott a trimetilamin. Megállapítottuk, hogy a cikloalkil-, monoalkil- és a heterociklusos aminok, mint pl. a piridin, a gyakorlatban nem válnak be, mivel a kapott végkitermelések, ha reakció egyáltalán végbemegy, korlátozottak és nem érik el a kívánt magas értékeket. A szulfonálás első fázisát előnyösen kb. (-5) - (+ 10) UC között hajtjuk végre kb. 5 perc és 1,5 óra közötti időn át, a szulfonálószert adva hozzá a szuszpenzióhoz, amely az alkoholt, a savmegkötőszert és az acetont vagy a dimetilformamidot tartalmazza, a reakció teljes időtartama alatt alkalmazott kevertetés mellett (ideértve a szulfonálószer beadagolását is). Adott esetben egy oldhatatlan anyag kiszűrése után, a szteroid-alkilszulfonát acetonos vagy dimetilformamidos oldatát kapjuk. A tiokarboxilezési lépés végrehajtására közvetlenül az előző lépésben kapott oldatot alkalmazzuk, a keletkezett szulfonát közti termék elkülönítése nélkül. E célból egy alkálifém- vagy egy trialkilammónium-tiokarboxilátot képezünk, acetonos vagy dimetilformamidos közegben (attól függően, hogy melyik közeget alkalmaztuk az előző szulfonálási lépés végrehajtására) oly módon, hogy egy tiokarbonsavat vagy egy tiokarbonsavanhidridet egy alkálifém-alkoholáttal vagy egy trialkilammóniumalkoholáttal reagáltatunk. A trialkilammónium-csoport alkil-csoportjai 1—6, előnyösen 1—4 szénatomosak lehetnek.
