180931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubszituált 19-nor-szteroidok előállítására
9 180931 10 A vizsgálatokat Kagawa C. M. [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 99. 706, (1958.)] és Marcus [Endocrinology 50, 286, (1952.)] munkái alapján végeztük. Az alábbi eljárást alkalmaztuk: 180 g súlyú Sprague Dawley SPF IFF A CREDO hím patkányok mellékveséjét a diurézis előtt 7 nappal eltávolítottuk Imalgennal (Ketamin) történt altatás mellett, melyet intraperitoneálisan adtunk be 100 mg/kg dózisban. Az operáció után, a kísérlet előtti napig, ivóvízként fiziológiás sóoldatot kaptak az állatok. Az állatokat a diurézis előtt 17 órával szabadon engedtük és fiziológiás sóoldatot 5% glukóz tartalmú vízzel helyettesítettük. A terméket orálisan adagoltuk egy órával a kalickába zárás előtt. A diurézis kiváltásának pillanatában az állatok további sóoldatot kaptak, patkányonként 5 ml 9%-os fiziológiás sóoldatot intraperitoneális úton és másrészt 1/ug/kg aldoszteron-monoacetátot 2,5%-os alkoholos oldatban szubkután injekcióban. A patkányokat ezután kettesével a diurézis kalickába helyeztük 4 órára étel és ital nélkül. Ezen idő elteltével forszírozott vizelési hajtottunk végre a hólyag nyomásával és az összegyűjtött vizeletet megmértük. Miután a kalickát és az üvegedényeket gondosan kiöblítettük, 50 ml vizeletet vettünk le. A vizeletben levő nátrium és kálium mennyiségét lángfotometriásan mértük automata analizátor segítségével. A kapott eredményeket Kagawa módszere szerint értékeltük (Endokronology I960., 67, p. 125—132). Eszerint a szubkután injektált 1 /ug/ kg aldoszteron-monoacetát aktivitásának százalékos gátlását a nátrium- és kálium-koncentráció hányadosának logaritmusával fejeztük ki. Azt találtuk, hogy a 2 mg/kg mennyiségben, orálisan adagolt „A” termék nagyon határozott anti-aldoszteron aktivitást mutat. Ennél az adagnál a gátlás aránya körülbelül 60%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I’) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletben R3 jelentése 2—3 szénatomos alkilesoport, R’/, jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy piridinil-karboniloxi-csoport, és Rí és R2 jelentése azonosan 1—4 szénatomszámú alkilesoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II általános képletű vegyületet, amelynek képletében K és K’ jelentése egy ketál formájában védett oxocsoport, és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, Wittig reakcióban egy (III) általános képletű trifeniletil-foszfónium-halogeniddel kondenzálunk, amely képletében Hal jelentése halogénatom és a cisz és transz izomerek elegyeként kapott (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely hidroborátozószerrel, előnyösen diboránnal vagy egy dialkil-boránnal, így 9-bór—bicikló (3.3.1) nonánnal vagy diizoamil-boránnal, majd lúgos közegben, valamely oxidálószerrel, előnyösen hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk, a kapott vegyületet erős savval, előnyösen sósavval vagy kénsavval vagy gyenge savval, előnyösen ecetsavval, majd nátrium- vagy kálium-hidroxiddal deketálozzuk és ciklizáljuk, a 20R és 20S izomerek elegyeként kapott (V) általános képletű vegyüld, amelynek képletében R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, hidroxilcsoportját, valamely könnyen lehasítható éter formájában, előnyösen dihidropiránnal reagáltatva védjük és a 20R és 20S izomerek elegyeként kapott (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében -OD jelentése étercsoport és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely alkil-halogeniddel reagáltatjuk lúgos közegben alacsony hőmérsékleten, a 20R és 20S izomerek elegyeként kapott (VII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, hidrolizálószerrel, előnyösen sósavval, 1 énsavval, ecetsavval vagy p-toluolszulfonsavval, majd ezt követően valamely oxidálószerrel, előnyösen Heilbron-Jones reagenssel kezeljük, a kapott (IA ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí, R2 és R3 jelentése a tárgy kör szerinti, kívánt esetben a) ólom-tetraacetáttal vagy b) egy oxalilezőszerrel, előnyösen e il-oxaláttal, majd egy halogénezőszerrel, előnyösen jóddal vagy brómmal reagáltatjuk, a kapott 21-jód- vagy bróm-származékot egy acetoxilezőszerrel, előnyösen káliumacetáttal kezeljük, majd az a) vagy b) eljárással kapott (1B ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj, Rí és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, kívánt esetben valamely lúggal, rövidszénláncú alkanolos közegben elszappanosítjuk és a kapott (lc ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, kívánt esetben valamely 1—4 szénatomos alkánsawal vagy piridinkarbonsavval vagy a fenti savak valamely funkcionális származékával, előnyösen halogenidjével vagy anhidridjével reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal j ellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R3 jelentése etilcsoport. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganat osítási módja, azzal jellemezve, hogy a szintézis során a (VI) általános képletű vegyület 20S és 20R izomerjeinek elegyét metilhalogeniddel reagáltatjuk. 4. Az 1—3. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, 2,2-dimetil-13-etil- 21-hidroxi-18,19-dinor-pregn-4-én-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként 13-etil-18,19-dinor-4,5-szekoandrcsztán-3,5,17-trion-3,5-bisz [gyűrűs(l,2-etándiil)-acetál]-t használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
