180926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható, új TRH-analóg tripeptid-amidok előállítására
17 180926 18 mitva 57%) H-Leu-piperidin-HCl-ot kapunk, olvadáspont: 123—125 °C, R^ =0,45. 2. lépés N-/Benziloxikarbonil-L-piroglutamil-L-leucilf-piperidin 1,81 g (7,7mmól) H-Leu-piperidin-HCl-ot 3,0 g (7 mmól) Z-Glp-OPFP-t és 1,08 ml (7,7 mmól) trietilamint feloldunk 20 ml kloroformban és az oldathoz 5 perc állás után még 0,98 ml (7 mmól) trietilamint adunk. További 5 perc állás után az oldatot 30 ml kloroformmal hígítjuk és kétszer 10 ml n sósavval, háromszor 10 ml n nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 10 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradék kristályosodó olajat éter-n-hexán eleggyel eldörzsöljük. A 2,75 g nyers terméket etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Így 22,21 g (71%) Z-Glp-Leupiperidint kapunk, olvadáspont: 113—115 °C, Rf =0,69, [a]n=—42,5° (c=l, ecetsavban). Elemzési eredmények a ÇMH33O5N3 összegképlet (molekulasúly: 443,55) alapján: számított C 64,99%, H 7,50%, N 9,47%; talált: C 64,90%, H 7,72%, N 9,53%. 3. lépés N-/L-Piroglutamil-L-leucü/-piperidin 2,0 g (4,51 mmól) Z-Glp-Leu-piperidint feloldunk 40 ml metanolban, az oldathoz 0,4 g 10%os csontszenes palládium-katalizátort adunk és 1 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk és a maradékot éterre] eldörzsölve kristályosítjuk. Így 1,12 g (81%) Glp-Leu-piperidint kapunk, olvadáspont: 99—100 °C, Rj = 0,71, [a]'v =30,4° (c=l, ecetsavban), aminosavanalizis: Glu 0,95 (1,0) ; Leu 1,00 (1,0). 10. példa L-Tiazolidin-4-karbonil-L-leucil-L-prolin-amid 1 1. lépés L-Tiazolidin-4-karbonil-L-leucil-L-prolin-araid 5,13 g (22 mmól) BOC-Tca-OH-t és 4,05 g (22 mmól) PFPOH-t feloldunk 60 ml etilacetátban és az oldathoz jeges hűtés és keverés’ közben, 4,12 g (20 mmól) DCC-t adunk. A reakcióelegyet ezután 2 órát 0—5 °C-on keverjük, majd a DCU-t kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 50 ml n-hexánban és az oldatot ötször 25 ml n nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és kétszer 25 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül bepároljuk, Az így kapott 7,32 g olajos BOCTca-OPFP-t 20 ml DMFA-ban feloldva 5,23 g (20 mmól)H-Leu-Pro-NH2. HC1 30 ml-es DMFA- os szuszpenziójához öntjük, majd a reakcióelegyhez, jeges hűtés és keverés közben 2,8 ml (20 mmól) trietilamint adunk. 5 perc elteltével újabb 2,8 ml (20 mmól) trietilamint adunk a reakcicelegyhez, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A maradék olajat feloldjuk 100 ml kloroformban és az oldatot háromszor 30 ml n sósavval, háromszor 30 ml n nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és egyszer 30 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az olajos BOC-Tca-Leu-Pro-NHo-ot (8.84 g) feloldjuk 15 ml etilacetátban és1 az oldathoz 15 ml 6 n sósavas etilacetátot öntünk. A reakcióelegyet 1 órai állás után etilacetáttal hígítjuk, a kivált csapadékot eldörzsölés után kiszűrjük és vákuumban, vízmentes nátrium-hidroxid felett szárítjuk. Az így nyert 8,05 g triepticlamid-hidrokloridot feloldjuk 80 ml vízben és az oldatot háromszor 20 ml éterrel kirázzuk. Ezután a vizes oldat pH-ját nátrium-hidrogénkírbonáttal 8-ra állítjuk és az oldatot újra kirí zzuk ötször 20 ml kloroformmal. A kloroform )s oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve 5,20 g (76%) H-Tca-Leu-Pro-NH2-ot képünk, olvadáspont: 159—160 °C, Rj =0,63, [aj® =—162,9° (c=l, ecetsavban). 11. példa L-2-KatoimidazoHdin-4-karbonii-L-leucil-L-prolin-amid 1. lépés 3enziloxikarbonil-L-2-ketoimidazolidin-4-kcrbonsav-pentafluorfenilészter 10,56 g (40 mmól) Z-Kic-OH-at és 8,09 (44 mmól) PFPOH-t feloldunk 100 ml DMFA-dioxán 1:2 elegyben és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 9,06 g (44 mmól) DCC-t adunk. A reakcióelegyet másfél órát 0—5 °C-on keverjük, majd a DCU kiszűrése után a szűrletet bepároljuk és a maradék olajat nhexánnal eldörzsölve kristályosítjuk. A 16,46 g nyers terméket 50 ml etilacetátból átkristályosítjuk. tgy 12,75 g (74%) Z-Kic-OPFP-t kapunk, olvadáspont: 146—148 °C, Rj =0,53, [o] jfj* =—42,1° (c=l, etilacetátban). Elemzési eredmények a CigHpOsNaFs összegképlet (molekulasúly: 430,29) alapján: számított: C 50,25%, H 2,58%, N 6,51%, F 22,08%; talált C 49,88% H 2,35%, N 6,66%, F 21,81%. 2. lépés Benzüoxikarbonü-L-2-ketoimidazolidin-4-karbonil-L-Jeucil-L-prolin-amid 2,38 g (9 mmól) H-Leu-Pro-NH2. HCl-ot felszuszpendálunk 30 ml DMFA-ban és a szuszpenzióhoz 3,87 g (9 mmól) Z-Kic-OPFP-t és 1,26 ml (9 mmól) trietilamint adunk. A reakcíóelegyhoz 5 perc keverés után újabb 1,26 ml (9 mmól) trietilamint adunk, majd további 20 perc keverés után vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml kloroformban és az oldatot kétszer 10 ml n sósavval, háromszor 10 ml n nátrium-hidrogcn-karbonát-oldattal kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepárol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
