180924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leurozin tipusú alkaloidok előállítására
11 180924 12 tál 9-re állítjuk be. A lúgos oldatot 15 ml vízzel összekeverjük, a fázisokat szétválni hagyjuk. A vizes fázist kétszer 15 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános1 oldatokat kétszer 15 ml vízzel mossuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson nitrogénáramban bepároljuk. A bepárlási maradékot 2,5 ml vízmentes acetonban oldjuk, majd jeges hűtés közben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kétszer 0,3 ml 0°C-os acetonnal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 1,03 g (50,0%) cím szerinti vegyület. Op.: 215—216°C. =—{—71° (c=0,7; kloroform). 12. példa (-{-) Leurozin 200 mg (0,25 mmól) (—|—)-3’, 4’ anhidro-vinblasztint 6 ml vízmentes acetonitril és 0,3 ml vízmentes benzol elegyében oldunk. A reakcióelegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük és nitrogénáramban keverés közben 1 ml acetonnitrilben oldott 320 mg 70 %-os kumil-hidrogénperoxidot (1,5 mmól) adunk hozzá. A reakció lefutását vékony-rétegkromatográfiási módszerrel ellenőrizzük és a keverést a reakció lejátszódásának végéig (3—8 óra) szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 14 ml vízmentes benzolt adunk, majd a keveréket háromszor 10 ml 2,5 %-os vizes kénsavoldattal extraháljuk. A savas fázisokat egyesítjük 5 ml benzollal kivonatoljuk, majd a savas fázishoz pH 9 érték eléréséig tömény vizes ammóniumhidroxidoldatot adunk. A meglugosított oldatot háromszor 8 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 1 ml metanolt adunk és a metanolos oldatot kristályosodni hagyjuk, majd a kristályokat leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 102 mg (50%) cím szerinti vegyület. Op.: 202—204°C. (a)^ =+76° (c=0,9; kloroform). 13. példa ( -f-)-Leurozin Mindenben a 12. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a peroxidos oxidációkor 4,0 mg 2,2’-azo-bisz-izobutilonitrilt is adunk a reakcióelegyhez. Kitermelés: 128 mg (62,7%) cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói azonosak a 12. példában megadottakkal. ( -(- )-Leurozin 100 mg (0,12 mmól) (—(—)-3’, 4’-anhidro-vinblasztint 3 ml vízmentes acetonitril és 0,15 ml vízmentes benzol elegyében oldunk és az oldathoz 4 mg (0,02 mmól 2,2’-azo-bisz-izobutilonitrilt adunk. A reakcióelegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük és nitrogénáramban keverés közben 0,5 ml acetonitrilben oldott 80 mg 80 %-os terc-butil-hidrogénperoxidot (0,7 mmól) adunk hozzá, A reakcióelegyet 8 órán át keverés közben szobahőmérsékleten, majd 14 órán át —15°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristálytartalmú oldatot szűrjük 0,5 ml 0°C-os acetonitrillel mossuk, szárítjuk. 43 mg leurozint kapunk. (1. frakció) Az anyalúgot 20°C hőmérsékletű vízfürdőn, csökkentett nyomáson 0,5 ml térfogatra pároljuk be, majd a maradékot — 15°C-ra hűtjük, 24 órán át állni hagyjuk, a a kivált kristályokat szűrjük, acetonitrillel, vagy metanollal mossuk, szárítjuk. 21 mg leurozint kapunk (2. frakció). Bruttó kitermelés : 64 mg (63 %) cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói azonosak a 12. példában megadottakkal. 14. példa 15. példa (-)- yheurozin 200 mg (0,25 mmól) (+)-3’, 4’-anhidro-vinblasztint 4 ml benzonitrilben oldunk, majd 8 mg (0,048 mmól) 2,2’-azo-bisz-izobutironitrilt adunk hozzá. Az elegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük és nitrogénáramban keverés közben 1 ml benzonitrilben oldott 320 mg kumilhidrogénperoxidot (1,5 mmól) adunk hozzá. Továbbiakban a 12. példa szerint járunk el. Kitermelés: 104 mg (51%) cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói azonosak a 12. példában megadottakkal. 16. példa N-Dezmetil-N-formili-leurozin 100 mg (0,124 mmól) N-dezmetil-N-formil-3’, 4’-anhidro-vinblasztint 3 ml benzolnitrilben oldunk az oldathoz 4 mg 2,2’-azo-bisz-izobutironitrilt adunk és az elegyet oxigén atmoszférában 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 6 ml vízmentes benzolt adunk, az elegyet háromszor 5 ml 0,5°C hőmérsékletű 2,5 %-os1 vizes kénsavoldattal extraháljuk. A savas fázist 2 ml benzollal kivonatoljuk, a fázisokat elválasztjuk, a savas fázishoz jeges hűtés közben pH 9 érték éléréséig tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk, majd a lúgos oldatot háromszor 4 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 1 ml metanolból kristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
