180924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leurozin tipusú alkaloidok előállítására
7 180924 8 móniás metanollal hűtés-közben 7-re állítjuk be. A semlegesített oldatot csökkentett nyomáson 20 ml végtérfogatra pároljuk be és a bepárlási maradékhoz 30 ml jeges vizet, majd pH 9 érték eléréséig 1:1 hígítású vizes ammóniumhidroxidoldatot adunk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklórmetánnal extraháljuk, a diklórmetános kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml dietiléterből kristályosítjuk. Kitermelés: 400 mg (78,7%) N-dezmetil-vindolin. (R helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyület.) Op: 118°C (éterből kristályosítva). Infravörös színkép (KBr): 3320 cm-1 (/NH, OH), 1760 cm-1 (C02CH3, OCOCH3), 1630 cm-1 (yC=C). Tömegspektrum m/e (%): 442 (M+, 17); 383 (7.6); 295 (2.9); 282 (58); 175 (62); 174 (51); 160 (15); 147 (16); 135 (87); 122 (58); 121 (100). (a)D =—38.10° (C=0.76, kloroform). Proton mágneses rezonancia spektrum (CDCI3): <5=6.98, 6.85, 6.15 (3H, aromás protonok); 5.98—5.18 (2H, olefin protonok) ; 5.55 (1H, s, 17-H); 4.58 (1H, OH, D20 hatására eltűnik); 4.15 (1H, NH); 3.65 (6H, s, C02CH3, OCH3);2 09 (3H, s, OCOCH3). 3. példa N-Dezmetil-vindolin A 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a hidrolízist sósav helyett 2 %-os vizes kénsavoldat jelenlétében 5°C hőmérsékleten végezzük. Kitermelés: 79,1 % cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói azonosak a 2. példában megadottakkal. 4. példa N-Dezmetil-3’, 4’-anhidro-vinblasztin 340 mg (1,01 mmól) katarantin 17 ml vízmentes diklórmetánban oldunk. Az oldatot —10°C- ra hűtjük és keverés közben nitrogén atmoszférában kb. 15 perc alatt 3 ml diklórmetánban oldott 240 mg 82 %-os perpelargonsavat (1,1 ekvivalens) adunk hozzá. A reakcióelegyet —15°C-ra hűtjük és 442 mg (1,0 mmól) N-dezmetil-vindolint, majd 0,82 ml (5,8 mmól) frissen desztillált trifluorecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át—10°C és —20°C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd —10°C-on 14 ml vízmentes metanolban oldott 140 mg nátriumbórhídridet adunk a reakcióelegyhez. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. (Adszorbens: G-jelű szilikagél, futtataóelegy : diklórmetánmetanol 20:2 arányú elegye). A reakció lezajlása után a reakcióelegyet 20°C-os fürdő alkalmazásával 1/4-re pároljuk be. A bepárlási maradékhoz 15 ml diklórmetánt, majd pH 9 érték eléréséig 1:1 hígítású vizes ammóniumhidroxidoldatot adunk. A fázisokat elválasztjuk, a diklórmetános fázist kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázist kétszer 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot preparatív rétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (adszorbens, futtatóelegy és eluens azonos az 1. példában megadottal). A terméket tartalmazó acetonos eluátumot bepároljuk, majd metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 315 mg (40,2%) N-dezmetil-3’, 4’-anhidrovinblasztin. Op: 202—204°C (bomlik) <«>2% = + 38,5° (c=l,06, kloroform). Infravörös színkép (KBr) : 3400 cm-1 (y NH, OH), 1740 cm-1 (C02CH3, OCOCH3), 1620 cm-1 (7 C=C). Tömegspektrum m/e (%): 778 (M+, 35). 5. példa N-Dezmetil-3’ 4’-Anhidro -vinblasztin-szulfát 0,1 g N-dezmetil-3’, 4’-anhidro-vinblasztint 1 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz pH 5 érték eléréséig 1 %-os metanolos kénsavat adunk. Az oldatból a kénsavaddiciós sót 3 ml dietiléterrel kicsapjuk, a kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. Kitermelés : 95 % cím szerinti vegyület. Op.: 210°C (bomlik). 6. példa N-Dezmetil -N-formil-3’, 4’-anhidro-vinblasztin 260 mg (0,33 mmól) N-dezmetil-3’, 4’-anhidrovinblasztint 3 ml 6:1 arányú hangyasav-ecetsavanhidrid elegyben oldunk és az oldatot 16 órán át 5—10°C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet 10 ml jeges vízre öntjük és pH értékét tömény vizes ammóniumhidroxid- oldattal 9-re állítjuk be. A lúgos oldatot háromszor 6 ml benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 1,5 ml metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 190 mg (70,5%) cím szerinti vegyület. Op.: 208°C (bomlik). Infravörös színkép (KBr): 3400 cm-1 (/NH, OH), 1730 cm-1 (;/C02CH3, OCOCH3), 1690 cm-1 (/N-CHO), 1618 cm-1 (/C=C). <a>^ = + 72,2° (c=l,01, kloroform). Tömegspektrum m/e (%): 806 (M+, 2,8). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
