180921. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám antibiotikumot és 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 180921 14 va 150 mg címben megnevezett vegyül etet kapunk /körülbelül 7% kitermelés/. IR-spektrum /film/: sávok 1805 és 1763 cm-1 -nél. NMR-spektrum /CDCL3/ : 1,43 /m, Í2H/, 3,47 /m, 2H/, 3,9 ,/q, 2H, J=7,5 Hz/, 4,37' /m, 1H/, 4,63 /m, 1H/ és 6,77 /m, 1H/ ppm. Példa Penicillánsav-l,l-dioxid hatása 7—/D—2-<4- etil -piperazin-2,3 -dion-1 -karboxamido) -2-(4- hidroxi-fenil)-acetamido/-3-/ (metil-5-tetrazolil) - tiometil/ -3-dezacetoxi- metil -cefalosporánsav baktériumellenes hatékonyságára. Külön-külön meghatározzuk a penicillánsav-1,1-dioxid /PA-l,l-dioxid/ és a 7—/D—2-(4-etilpiperazin -2,3-dion-l-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido/-3-/ (l-metil-5-tetrazolil)-tiometil/-3-dezacetoxi-metil-ceíalosporánsav /T-l 551/ minimális gátló koncentrációját /MIC/ 30 rezisztens Escherichia coli törzzsel szemben. Ezeket a MIC-értékeket azután összehasonlítjuk a két vegyület kombinációja után kapott MIC- értékekkel. Az eredmények a következők: I 01 O 0> g i , |S T-1551 + PA-1,1-° S OT «a S 11 V dioxid kombináció i2 g, E § 2 ^ j! ’B Ù MIC-értéke a r -S ^ ^ o m Escherichia T-1551 PA-l,l-dioxid coli 30 100 50 1,56 1,56 A MIC-értékeket az „Intemacional Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing,, /Ericsson and Sherris, Acta Pathol. Microbiol. Scandinav., Suppl. 217, Section B, 64—68 /1971/ által javasolt módszerrel határozzuk meg, agyszív infúziót tartalmazó agar-táptalajt /„Brain Heart Infusion Agar,,/ használva, melyet beoltunk a fenti baktériumtörzzsel. Standard inokulumként kémcsövekben 18 óráig tartott tenyészet tízszeres hígítását használjuk. A vizsgálandó vegyületből 12 kémcsőből álló felező hígítási sort készítünk, ahol az első kémcsőben a vizsgált anyag kiindulási koncentrációja 200 mcg/ml. A lemezeket 18 óráig 37°C-on inkubáljuk, majd értékeljük. Az értékelésnél nem veszszük figyelembe a magános telepeket. A vizsgált vegyület MIC-értékéül a vegyület azon legkisebb koncentrációját fogadjuk el, amely még a baktérium-növekedés teljes gátlására képes, szabad szemmel való értékelés alapján. A szerkombináció után kapott MIC-értékeket a Barry 5 és Sabath által leírt módszerrel határozzuk meg („Manuel of Clinical Microbiology”/ szerkesztők: Lanette, Spaulding, Truant/, Americal Society for Microbiology 1974. 2. kiadás). 10 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás szinergetikus hatású B-laktám antibiotikumot és 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-15 1,1-dioxid-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények, előállítására azzal j ellemezv e , hogy 7—(D—2-(4-etil-piperazin-2,3-dion-lkarboxamido) -2<4-hidroxi -fenil) -acetamido)-3-((l -metil-5 -tetrazolil) -tiometil)-3 -cefem-4- 20 karbonsavat és valamely I általános képletű 2,2- dimetil -penam-3-karbonsav -1,1-dioxid-származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol R1 hidrogénatomot vagy 3—8 szénatomszá- 25 mú alkanoil-oxi-metil-csoportat, 4—9 szénatomszámú l-(alkanoil-oxi-etil-csoportot, 5—10 szénatomszámú 1-metil-l(alkanoil-oxi)-etil-csoportot, 3—6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-oxi-metil-cso- 30 portot, 4—7 szénatomszámú l-(alkoxi-karbonil-oxi)-etil-csoportot, 5—8 szénatomszámú l-metil-l-(alkoxi-karbonil-oxi)etil-csoportot, 3—9 szénatomszámú N-(alkoxi -karbonil) -amino -metil -csoportot, 35 4—10 szénatomszámú l-(N-(alkoxi-karbonil)-amino)-etil-csoportot, 3-ftalidilcsoportot, 4-krotonolaktonil-csoportot vagy gamma-butirolakton-4-il-csoportot jelent, 40 1:6 — 6:1 arányban és adott esetben egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosí- 45 tási módja, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületet használunk, ahol R1 hidrogénatomot jelent. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan I álta-50 lános képletű vegyületet használunk, ahol R1 piva’oil-oxi-metil-csoportot jelent. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületet használunk, aholR1 1-55 (etoxi-karbonil-oxi)-etil-csopontot jelent. 3 db rajz 18 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója Zalai Nyomda 84 614
