180917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6,6a,7-tetrahidro-benzo [c] kinolin-9(8H) -on-származékok előállítására
15 180917 16 4,6 g (0,03 mól) 3,5-dimetoxianilin, 2,54 g (0,03 mól) krotonsav és 3,0 g (1,26 mól) piridin-hidroklorid elegyét 185—200 C°-on melegítjük. A lehűlt reakcióelegyet 500 ml vízben szuszpendáljuk (pH 3) és a szuszpenzió pH-ját 7-re állítjuk be, majd az elegyet 10 percig keverjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 3,2 g sárga színű olajat kapunk. 110 ml jégecet, 110 ml 48%-os hidrogénbromid oldat és a sárga olaj elegyét visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban sötét olajjá bepároljuk. Az olajat vízben oldjuk és ? vizes oldatot 1 n nátriumhidroxid-oldattal 6—7 pH-ra semlegesítjük, majd telített, vizes sóoldatot adunk hozzá és az elegyet etilacetáttai extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csök kentett nyomáson bepároljuk. Ily módon sötét olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítunk. Az eluálást (4:1 arányú) benzol-éter-eleggyel végezzük. Az eluálószer további 510 mg terméket szolgáltat. Op. : 168— 170 C°. További tisztítást érünk el azzal, hogy’ a terméket etilacetátból átkristályosítjuk. Op. : 173— 174 C°. Analízis C10H11O3N képletre számított : C 62,16; H 5,74; N 7,25%; talált: C 62,00: H 5,83; N 7,14%, m/e—193 (mVt), 178 (m+—metil,. alap-csúcs). 3,3-dimetilakrilsav és 3,5-dimetoxianilin- kondenzációja szilkagélen történő kromatográfiás tisztítás után (eluálószer 1:1 arányú benzol/éter elegy) 5,7-dihidroxi-2,2-dimetil-4- oxo-1,2,3,4- tetrahidrokinolínt ad sárga színű olaj alakjában. Analízis (MS) CuH^OaN képletre Ös-csúcs (mt). számított: 207,0895 talált: 207,0895 Alap-csúcs (m+—15) C10H10O3N képletre számított: 192,0661 talált: 192,0665. Sztiril-ecetsav és 3,5-dimetoxianilin kondenzálásakor hasonló módon dI-5,7-dihidroxi-2- benzil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk olaj alakjában tisztítás után. Eluálószer ebben az esetben 3:1 arányú benzol/éter elegy. m/e=269 (m+) és (m(+-benzil, alap-csúcs). NMR (CDCI3) <5 (ppm) : 8,76 (s, 1H, 5-OH), 7,18—7,6 (m, 5H, C6H5), 5,84 (d, J=3Hz), 1H) és 5,62 (d, J=3Hz, 1H) a meta-helyzetben kapcsolódó aromásokra és 2,14—4,82 (4m, 7H) a maradék protonokra (7-OH, CH-N, CH2-C=0, -CH2- C0H5 és N-H). 17. példa dl-5-hidroxi-2-metil-7-( 2-heptiloxi )-4-oxo~ 1,2,3,4-tetrahidrokinolin 325 mg (52 mmól) káliumhidroxidot szemcsézett formában hozzáadunk 1,0 g (52 mmól) d,l-5,7-dihidroxi -2-metil-4-oxo-l,2,3,4 -tetrahidrokinolir. 10 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához. Az elegyet lassú ütemben 100 C°-ra melegítjük és a keletkező oldathoz egyszerre hozzáadunk 1,08 g (60 mmól) d,l-2-brómheptánt alapos keverés közben. Az el egyhez 10 perc elteltével hozzáadunk 160 g káliumhidroxidot és további 500 mg d,ü-2-brómheptánt. A káliumhidroxid és a d,l-2-brómheptán hozzáadását még kétszer megismételjük, minden esetben 80 mg káliumhidroxidot és 250 mg d,l-2-brómheptánt használunk. A reakcióelegyet további 10 percig keverjük és utána lehűtjük, majd 50 ml kloroformot és 25 mï 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük és a rétegeket elkülönítjük. A kloroformos extrákéi ót megismételjük, a kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon sötét olajat kapunk, amelyet 120 g szilikagélen kromatografálunk, oldószerként benzolt használunk. A frakciókat összegyűjtjük, amelyek mennyisége 30 ml. A 12—18. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 850 mg világossárga olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A kívánt terméket szűréssel elkülönítjük és forró hexánból átkristályosítjuk. Op. : 76—77 C’. A fenti módszert 29-szoros méretben megismételjük, de (9:1 arányú) benzol-etilacetát elegyet használunk a kromatograíálásnal oldatként Összesen 750 ml különböző frakciót gyűjtünk össze. A 2—6. frakciókat egyesítjük és így 32 g olajat kapunk, amely állás közben és hűtés mellett részben kikristályosodik. Ily módon 18,2 g terméket kapunk. További 3,2 g terméket kapunk az anyalúg betöményítése után, ha a koncentrátumot hűtés közben állni hagyjuk. Összkitermelés =21,4 g. Analízis C17H20O3N képletre számított: C 70,07; H 8,65; N 4,81%; talált: C 69,82; H 8,67; N 4,93%, m/e—291 (m+). IR (KBr) : 6,01 p (=0). Hasonló módon alakítunk át 5,7-dihidroxi-4- oxo-1,2,3,4 -tetrahidrokinolint d,l-5-hidroxi-7-(2-heptiloxi) -4-oxo -1,2,3,4- tetrahidrokinolinná, amely olaj alakú. 'H NMR (60 MHz) é (ppm): 13,3 (s, 1H, fenolos), 5,5 és 5,7 (d,2H, J=2Hz, aromás), 4,6 (bs, 1H, -NH), 4,1—4,6 (m, 1H, -0-VH-), 3,3 (t, 2H, J=7Hz, -CH2-), 2,6 (t, 2H, J=7Hz,-CH2), 2,0—-0,7 (m, maradék protonok). 18. példa dl~5-Hidrooá-2-melil-7-(5-fenü-2-pentüoxi)-4-oxo-l ,2,3,4-tetráhidrókinolin 16,4 g (100 mmól) 5-£enil-2-(R,S)-pentanol, 23 ml (200 mmól) trietilamin és 80 ml száraz tetrahidrofurán elegyét nitrogéngáz légkörben jég/ víz fürdőben hűtjük. Az elegyhez cseppenként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
