180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására
17 180916 18 mazékot ezután a megfelelő HO-ZW vegyülettel reagáltatjuk megfelelő bázis jelenlétében (Williamson-reakció). A brómvegyületek értékes közbenső termékek arra a célra, hogy növeljük az alkilén-rész lánchosszát olyan vegyületek előállításánál, ahol Z jelentése -alkilén-W. A módszer abban áll, hogy a brómszármazékot trifenilfoszfinnal kezeljük és így a megfelelő trifenilfoszfóniumbromidot állítjuk elő. A tri'fenilfoszfóniumbrómidot a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk valamely bázis, így nátriumhidrid vagy n-butillitium jelenlétében és így telítetlen származékot kapunk, amelyet azután katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő telített vegyületté alakítunk. Ennél a változatnál benzil-csoport az előnyös Yi védőcsoport a katalitikus hidrogénezési lépés szempontjából. Olyan (II)—(IV) általános képletű észter-vegyületeket, amelyekben Rj alkanoil- vagy -CO(CHi)p-NR2Rj általános képletű csoport úgy állítunk könnyen elő, hogy (II)—(IV) általános képletű vegyületeket megfelelő alkánsawal vagy HOOC-(CH2)p-NR2R3 általános képletű savval reagáltatunk valamely kondenzálószer, így diciklo-hexilkarbodiimid jelenlétében. Más változat szerint ezeket a vegyületeket úgy kapjuk, hogy a (II)—(IV) általános képleteknek megfelelő vegyületeket a megfelelő alkánsavkloriddal vagy anhidriddel, például acetilkloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk valamely bázis, így piridin jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek olyan észtereit, ahol az R és Rj csoportok mindegyike észterezve van, a fent leírt acilezés szerint állítjuk elő. Olyan vegyületeket, amelyekben csak a 9-hidroxi-csoport van acilezve úgy kapunk, hogy a megfelelő 1,9-diacil-származékot enyhén hidrolizáljuk, mimellett előnyösen a fenolos acil-csoport hidrolízisét végezzük el könnyebben. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben csak az 1-hidroxi-csoport van észterezve úgy kapunk, hogy az 1-es helyzetben észterezett megfelelő (II) általános képletű ketont bórhidriddel redukáljuk. Az ily módon előállított (I) általános képletnek megfelelő 1-acil-9-hidroxi-helyettesítést vagy l-hidroxi-9-acilhelyettesítést tartalmazó vegyületeket ezután különböző acilező szerekkel tovább acilezhetjük olyan (I) általános képletű diészterezett vegyületek előállítása érdekében, amelyekben az 1-es és a 9-es helyzetben levő észter-csoportok egymástól különböznek. Valamely bázikus csoportnak az észter-részben (ORi) való jelenléte a találmány szerint előállított vegyületeknél lehetővé teszi e bázikus csoportokat is magukban foglaló savaddíciós sók előállítását. Abban az esetben, ha az itt leírt bázikus észtereket úgy készítjük, hogy a megfelelő aminosav-hidrokloridot (vagy más savaddíciós sót) a megfelelő (I)—(IV) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk valamely kondenzáló szer jelenlétében, a bázikus észter hidrokloridsóját kapjuk. Gondos semlegesítéskor a a szabad bázist kapjuk. A szabad bázist ezután ismert módszerekkel más savaddíciós sókká alakíthatjuk. Savaddíciós sókat természetesen képezhetünk, ahogy ez a szakterületen ismert, a benzo[c]kinolin-rendszer nitrogénatomjával is. Ilyen sókat a szokásos módon készítünk. A bázikus észterszármazékok képesek mono- vagy di-savaddíciós sókat alkotni dibázikus jellegük miatt. A találmány szerint a vegyületek fájdalomcsillapító hatását hővel kiváltott fájdalomingert alkalmazó kísérletekkel, így az egérfarokrángási kísérlettel, vagy kémiai anyagokkal előidézett fájdalomingert okozó teszttel vizsgáltuk és határoztuk meg. A fenilbenzokinon által kiváltott fájdalom elfojtására való alkalmasságot mértük az egyes vegyületeknél egerek esetében, Ilyen és más kísérleteket a következőkben írunk le. Hővel kiváltott fájdalomingert okozó kísérletek a) Forró lappal okozott fájdalom csillapítására vonatkozó vizsgálat Woolfe és MacDonald által módosított módszert használtuk, J. Pharmacol. Exp. Then, 80, 300—307 (1944). Szabályozott hőingert alkalmaztunk egerek lábán és így okoztunk nekik fájdalmat egy 3 mm vastag alumíniumlapon. Az alumínium lap alá egy 250 wattos infravörös melegítő lámpát tettünk. Egy hőszabályozó segítségével, amelyet a lap felületén levő termisztorhoz kapcsoltunk, a fűtőlámpa hőmérsékletét 57 C°-os állandó hőmérsékleten tartottuk. Mindegyik egeret egy (17 mm átmérőjű) üveghengerbe tettük, a hengereket a meleg lapon helyeztük el és az időmérést akkor kezdtük, amikor az állatok talpa a lapot érintette. A vizsgálandó vegyülettel való kezelés után 0,5 és 2 órával megfigyeltük az egyik vagy mindkét hátulsó láb első „rángó” mozgásait, illetve 10 másodperc elteltéig vártunk ilyen mozgások jelentkezése nélkül. Morfin MPE5o=4—5,6 mg/kg (s. c.). b) Egérfarokrángásos fájdalomcsillapító vizsgálat Az egérfarokrángásos kísérletet D’Amour és Smith által módosított módszer szerint végeztük, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74—79 (1941), amelynél nagy erősségű szabályozott hőt bocsátottunk az állatok farkára. Mindegyik egeret egyegy kényelmes meleg fémhengerbe helyeztük úgy, hogy a farkuk egyik végén kilógott. A hengert úgy helyeztük el, hogy a farok laposan feküdjön a rejtett melegítő lámpa felett. A kísérlet kezdetekor egy alumínium-zászlócska, amely a lámpa felett van, lehajlik és lehetővé teszi, hogy a fénysugár átjusson a résen és fókusza a farok végére essék. Ezzel egyidőben megkezdődik az időmérés, és megállapítjuk a farok hirtelen rángását. Kezeletlen egerek rendszerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
