180905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkadifformin előállítására
7 180905 8 szített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 0,5 ml vízmentes trietil-amint adunk hozzá és az oldatot 12 óra hosszat melegítjük 40 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 40 ml Jiklór-metánban oldjuk és 10 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot preparatív vékonyréteg kromatográfiával (2mm-es Merck alumínium-oxid lemezen) tisztítjuk; előhívószerként diklór-metánt alkalmazunk. Az Rf = 0,4—0,6 sávot eluáljuk; az eluátumból 71 mg tiszta (±)-vinkadifformint kapunk fehér szilárd termék alakjában. A kapott alkaloidot 95%-os etanolból átkristályosítjuk; az így kapott termék olvadáspontja 124—125 °C, ami megegyezik az irodalom — vő.: J. Kutney, K. Chan, A. Failli, J. M. Fromson, C. Gletsus és V. Nelson, J. Am. Chem. Soc. 90, 3891 (1968). Hozam: 70% IR (CHCl3-ban): 3420, 3360, 2930, 2850, 2775, 1665, 1605, 1470, 1460, 1432, 1290, 1275, 1250, 1235, 1155, 1110, 1045 cm NMR (CDClj-ban): 8 1,6—3,6 (komplex m, 18H), 3,76 (s, 3H), 6,74—7,5 (m, 4H), 8,96 (bs, 1H). UV (etanolban) nm (log e): 225 (4,12), 297 (3,15), 327 (4,06). Tömegspektrum: (80 eV) m/e (rel. intenzitás) 338 (M+, 67), 124 (100). b) módszer: 125,8 mg (0,515 mmól) 6. példa szerint előállított (IX) képletű amint 3 ml vízmentes benzolban oldunk és 97,5 mg (0,505 mmól) l-bróm-4-formil-hexánt adunk hozzá. Az elegyet 45 °C hőmérsékleten 51 óra hosszat keverjük, majd éter és diklór-metán 1 :4 arányú elegyében oldjuk. Az oldatot 1,0 n sósavoldattal extraháljuk, a vizes fázist elkülönítjük és benzollal mossuk. Az elkülönített vizes réteget 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11—13pH-értékre állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk; maradékként 90 mg világossárga színű olajat kapunk, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (Merck alumínium-oxidon, 5% metanol és 95% diklór-metán elegyével) választunk szét komponenseire. Az Rf 0,5—0,7 sávot elkülönítjük és eluáljuk; az eluátumból 45 mg ( ± )-vinkadifformint (az elméleti hozam 26%-a) kapunk, olajszerü termék alakjában, amely beoltásra kristályosodik. Az alább következő 8—12. példa az l-bróm-4-formil-hexán (a 7. példában alkalmazott reaktánsok egyike) előállítása során keletkező közbenső termékek előállítási módját és jellemző tulajdonságait szemlélteti. 8. példa 4-Dimetoximetil-hexánsav-metilészter 70 ml vízmentes metanol és 3 csepp tömény kénsav elegyéhez 10,2 g (64,5 mmól) 4-formil-hexánsav-metilésztert adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd szilárd kálium-karbonát hozzáadása útján semlegesítjük az elegyet. Az oldószer túlnyomó részét vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk és a kapott oldatot 50—50 ml hexánnal kétszer, majd éterrel ugyancsak kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; maradékként 12,27 g cím szerinti acetált kapunk (az elméleti hozam 93,2%-a), amely aldehid-szennyezést nem tartalmaz. A termék 0,1 mm Hg-oszlop nyomáson, golyóscsőben mérve 60—70 °C-on forr. IR (tisztán): 2950, 2820, 1730, 1430, 1170, 1105, 1070, 960, 885 cm NMR (CDCl3-ban): 5 0,88 (t, 3H), 1,24—1,96 (m, 5H), 2,34 (t, 2H), 3,32 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,10 (d, 1H). Tömegspektrum: (80 eV) m/e (rel. intenzitás) 204 (M+, 1), 203 (6), 173 (100), 141 (99), 109 (73), 99 (90), 75 (97). 9. példa 4-Dietoximetil-hexánsav-etilészter Ezt az etil-acetált a megfelelő aldehidből állítjuk elő ugyanolyan módon, amint ezt a metil-acetál esetében leírtuk; a terméket 84%-os hozammal kapjuk. A megadott reakciókörülmények között az észtercsoport kicserélődik. A termék 0,1 mm Hg-oszlop nyomáson golyóscsőben mért forráspontja 90—100 °C. NMR (CDCl3-ban): 8 0,95 (t, 3H), 1,23 (t, 6H), 1,33 (t, 3H), 1,25—2,06 (m, 5H), 2,43 (t, 2H), 3,63 (q, 4H), 4,23 (q, 2H), 4,40 (d, 1H). 10. példa 4-Dimetoximetil-1 -hexanol 9,8 g (40 mmól) 4-dimetoximetil-hexánsav-metilésztert (amelyet a 8. példában leírt módon állítottunk elő) 20 ml tetrahidrofuránban oldunk és 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 50 ml éteres 1 mól lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A hozzáadás körülbelül 30 percet vesz igénybe, ennek befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és lassan hozzáadunk 1 ml vizet. Ezután annyi 20%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, amennyi elegendő a szilárd rész feloldásához, majd a kapott oldatot 25—25 ml éterrel ötször extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk; maradékként 7,86 g 4-dimetoximetil-l-hexanolt (az elméleti hozam 93%-a) kapunk tiszta színtelen folyadék alakjában. IR (tisztán): 3400, 2940, 2830,1460,1380,1190,1110,1060, 960 cm NMR (CDCl3-ban): 8 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 7H), 2,9 (bs, 1H), 3,2 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 4,15 (d, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
