180905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkadifformin előállítására
3 180905 4 illetőleg 4-dietoxi-metil-l-hexanollá redukáljuk és ezt a terméket dehidroxi-brómozásnak vetjük alá, amikoris 1-bróm-4-dimetoximetil-hexán, illetőleg l-bróm-4-dietoximetilhexán keletkezik, amelyből hidrolízis útján jutunk a kívánt 1 -bróm-4-formil-hexánhoz. Az eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen a 7. példára korlátozva. 1. példa 2-Benzoil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, (III) képletű vegyület 3 g (17,44mmól) (II) képletű tetrahidro-ß-karbolint 50 ml vízmentes benzol és 20 ml piridin elegyében szuszpendálunk, majd e szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 3 ml (25,8 mmól) benzoil-kloridot. A hozzáadás befejeződése után az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 70 °C hőmérsékleten. A forró reakcióelegyet azután 200 ml vízbe öntjük és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget kétszer mossuk 50 —50 ml benzollal, majd a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük és 25—25 ml vízzel kétszer, 20—20 ml n-sósavoldattal kétszer, 20 ml vízzel egyszer és végül 20—20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk. Ezután a szerves oldószeres fázisból az oldószert elpárologtatjuk és a bepárlási maradékként kapott barna színű olajat 10 ml benzolban oldjuk. Az oldathoz lassan hozzáadunk 60 ml benzolt, miközben az edény belső falát kapargatjuk, hogy a kristályosodást megindítsuk. Ily módon 4,57 g tiszta benzoilezett amint (a cím szerinti vegyületet) kapunk, ami az elméleti hozam 95%-ának felel meg. A kapott nyers terméket vizes etanolból átkristályosítjuk, amikor is 156—157 °C-on olvadó fehér tűkristályok alakjában kapjuk a terméket. IR (CHCVban): 3470, 3060, 3020,2925,2860,1625, 1620, 1575, 1490, 1460, 1435, 1305, 1205, 1150, 1045, 1025, 980 cm A. NMR (CDClj-ban): 8 2,80 (bs, 2H), 3,65 (bs, 2H), 4,80 (bs, 2H), 7,0—7,30 (m, 9H), 8,75 (bs, 1H). Tömegspektrum: (80 eV) m/e (rel. intenzitás) 276 (M+, 8), 262 (16), 168 (15), 143 (100), 105 (15), 91 (21), 77 (16), 44 (44), 40 (71). Elemzési adatok: a C18H16N20 képlet alapján: számított: C 78,24%, H 5,84%, N 10,14%; talált: C 78,24%, H 5,92%, N 10,18%. 2. példa 2-Benzil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, (TV) képletű vegyület 1 1 g (26,3 mmól) litium-alumínium-hidrid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadjuk 4,5 g (16,3 mól) N-benzoil-tetrahidro-ß-karbolin (III) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet keverés közben 10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük, cseppenként hozzáadunk 1 ml vizet, majd 1 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül 3 ml vizet és a kapott oldatot 30 percig élénken keverjük. A képződött szemcsés csapadékot szűréssel elkülönítjük és éterrel többször mossuk. A szűrletet egyesítjük az éteres mosófolyadékokkal és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk; maradékként 4,26 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 99,5%-a) kapunk, 140—141 °C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában. A vegyületnek az irodalomban megadott olvadáspontja 142 °C; vö.: a) M. Onda és M. Samamoto, Pharm. Bull. (Tokyo), 5,305 (1957); b) M. Protiva, Z. J. Vedjdelek, J. O. Jilek és K. Macek, Coll. Czech. Chem. Comm. 24, 3978 (1959). NMR (CDCU-ban): 8 2,80 (bs, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 6,92—7,40 (m, 9H), 7,48 (bs, 1H). Tömegspektrum: (80 eV) m/e (rel. intenzitás) 262 (M+, 19), 261 (5), 144 (24), 143 (100), 142 (4), 91 (19), 40 (21). 3. példa 3-Benzil-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-5,5-dikarbonsav-terc-butil-metil-észter, (VI) képletű vegyület 3,522 g (13,44 mmól) (TV) képletű N-benzM-amin-származékot 100 ml vízmentes benzolban oldunk, az oldatot 5°C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadunk 1,16 g (10 mmól, 1,6 ml) vízmentes trietil-amint, majd ehhez az elegyhez hozzácsepegtetünk 1,458 g (13,44 mmól, 1,6 ml) terc-butil-hipokloritot. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat jégfürdőben tartjuk, majd 20 ml 0 °C hőmérsékletű vízbe öntjük. A benzolos fázist elkülönítjük és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban történő bepárlással eredeti térfogatának felére koncentráljuk. A maradékhoz vízmentes benzolt adunk olyan mennyiségben, hogy az elegy össztérfogata körülbelül 100 ml legyen, majd 5,28 g (14 mmól) tallium-terc-butil-metil-malonátot adunk hozzá és az elegyet 36 óra hosszat forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és üvegrost-papíron keresztül leszűrjük. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 g szilikagélre (Woelm, III aktivitás, száraz oszlopkromatográfiai minőség) visszük. Az így adszorbeáltatott anyagot egy száraz oszlop-kromatográfiai szilikagéllel töltött, 6"* 1,5" méretű (152,40 x 38,10 mm) oszlop tetejére visszük és diklór-metánnal eluáljuk. Az eluátum első 20 ml-jét kiselejtezzük; a kívánt terméket a következő 150 ml eluátumból kapjuk. Az eluátum bepárlása útján 3,69 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 63,3%-a) kapunk, amely vizes metanolból történő átkristályosítás után 118—120 °C-on olvad. Hozam: 75% IR (CHClj-ban): 3460,3440, 3080, 3050, 3020,2995, 2975, 2940,2820,1730,1610,1445,1365,1250,1150,1025,840, 695 cm ~l. NMR (CDClj-ban): 8 1,44 (s, 9H), 2,82 (bs, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 6,84—7,4 (m, 9H), 8,36 (bs, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
