180873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-alkil-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 180873 4 (antiparkinson és antidepresszív) hatásúak. E hatásokat részletezve, ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek a hemiparkinzonos patkányokon kontralaterális forgási tüneteket indukálnak (ez Ungerstedt és munkatársai módszerével — Brain Res. 24, 485—493 (1970) — határozható meg) és csökkentik az agyban a dopamin-átalakulást (ez patkányokon Anden és munkatársai módszerével — Europ. J. Pharmacol., 11 303—314 (1970) — határozható meg). Ezen kívül in vitro csökkentik a synaptosomákban a szerotonin-felvételt (ez patkányokon Kannegiesser és Munkatársai módszerével — Biochem. Pharmacol. 22. 73—84 (1973) — határozható meg) és in vivo gátolják az agyban a tiraminszármazékok hatására indukált szerotonin-képzést — szerotonin-felszabadítást — (ez patkányokon Carlsson és munkatársai módszerével — Europ. J. Pharmacol., 5. 357—366; 367—373 (1969) — határozható meg). Továbbá analgetikus hatás is fellép. Az új (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóikat ezért felhasználhatjuk gyógyászati készítményekhez, valamint közbenső vegyületekként egyéb gyógyszer-hatóanyag előállításához. Ha a találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületekben Ind, R1, R5 és Árjelentésében előfordul 1—4 szénatomos alkilcsoport, úgy ez előnyösen metilcsoport, továbbá etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Ha az indolil-csoport benzolgyűrűje alkoxicsoporttal helyettesített, úgy ez előnyösen metoxicsoport, továbbá etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxivagy terc-butoxi-csoport; alkiltiocsoport-helyettesítő esetén ez előnyösen metiltiocsoport, továbbá etiltio-, n-propiltio-, izopropiltio-, n-butiltio-, izobutiltio-, szek-butiltio- vagy terc-butiltio-csoport. Az Ind szubsztituens célszerűen szubsztituálatlan indoI-3- il-csoportot jelent. Ha azonban az Ind szubsztituált, úgy az indol-3-il-csoport szubsztitúciója előnyösen 1-, 2- vagy 5- helyzetű, de lehet továbbá 4-, 6- vagy 7-helyzetű is. Előnyös a diszubsztitúció az indol-3-il-csoportban a 1,2-, 1,5-, 2,5-, 4.7- , 5,6-, vagy 5,7-helyzetekben, továbbá az 1,4-, 1,6-, 1,7-, 2,4-, 2,6-, 2,7-, 4,5-, 4,6- vagy 6,7-helyzetekben. A szubsztituens maga minden esetben lehet azonos vagy különböző. Az indol-3-il-csoport lehet azonban triszubsztituált is; előnyös a triszubsztitúció az 1,2,5-, 4,5,6- vagy 5,6,7-helyzetekben, továbbá az 1,2,4-, 1,2,6-, 1,2,7-, 1,4,5-, 1,4,6-, 1,4,7-, 1,5,6-, 1.5.7- , 1,6,7-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,4,7-, 2,5,6-, 2,5,7-, 2,6,7-, 4,5,7- vagy 4,6,7-helyzetekben. Az indol-3-il-csoport lehet négyszeresen szubsztituált is; előnyös a tetraszubsztitúció az 1,2,4,5-, 1,2,4,6,-, 1,2,4,7-, 1,2,5,6-, 1,2,5,7-, 1,2,6,7-, 1,4,5,6-, 1,4,5,7-, 1.4.6.7- , 1,5,6,7-, 2,4,5,6-, 2,4,5,7-, 2,4,6,7- vagy 2,5,6,7-helyzetekben. Az indol-3-il-csoport lehet pentaszubsztituált is; előnyös a pentaszubsztitúció az 1,2,4,5,6-, 1,2,4,5,7-, 1.2.4.6.7- vagy 1,2,5,6,7-helyzetekben. Az Indol-3-il-csoport benzolgyűrűjének előnyös szubsztituensei a metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metiltio-, etiltio-, hidroxil-, trifluor-metil-, cianocsoport, fluor-, klór-, brómatom. Mivel R4 előnyös jelentése hidrogénatom, fenil- vagy metilcsoport, és R5 előnyös jelentése hidrogénatom-, metil- vagy fenilcsoport, az Ind csoport előnyös jelentése indol-3-il-, továbbá 1-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-indol-3-il-, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-etil-indol-3-il-, 1- vagy 2-fenil-indol-3-ilcsoport. Az Ind csoport benzolgyűrűjének szubsztitúciója következtében előnyös csoportok még a 4-, 5-, 6- vagy 7-metoxi-indol-3-il-, 4-, 5-, 6- vagy 7-etoxi-indol-3-il-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metiltio-indol-3-il-, 4-, 5-, 6- vagy 7-etiltio-indol-3-il-, 4-, 5-, 6- vagy 7-fluor-indol-3-il-, 4-, 5-, 6- vagy 7-klór-indol--3-il-, 4-, 5-, 6- vagy 7-bróm-indol-3-il-, 4-, 5-, 6- vagy 7-trifluor-metil-indol-3-il-, 4-, 5-, 6- vagy 7-ciano-indol-3-il-, 1,2-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 2,7-, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6-, 5.7- vagy 6,7-dimetil-indol-3-il-, l-metil-2-fenil-indol-3-il-, 2-fenil-4-, -5-, -6- vagy -7-metil-indol-3-il-, l-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-metoxi-indol-3-il-, l-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-metiltio-indol-3-il-, l-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-fluor-indol-3-il-, 1- metil-4-, -5-, -6- vagy -7-klór-indoI-3-il-, l-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-bróm-indol-3-il-, l-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-trifluor-metil-indol-3-il-, l-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-ciano-indol-3-il-, 2- metil-4-, -5-, -6- vagy -7-metoxi-indol-3-il-, 2-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-metiltio-indol-3-il-, 2-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-fluor-indol-3-il-, 2-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-klór-indol-3- il-, 2-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-bróm-indol-3-il-, 2-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-trifluor-metil-indol-3-il-, 2-metil-4-, -5-, -6- vagy -7-ciano-indol-3-il-, 4-metil-5-fluor-indol-3-il-, 5-fluor-6- vagy -7-metil-indol-3-il-, 4-metil-5-klór-indol-3-il-, 4-klór-5- metil-indol-3-il-, 5-metil-6- vagy -7-klór-indol-3-il-, 5-klór-6- vagy -7-metil-indol-3-il-, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6-, 5,7- vagy 6.7- dimetoxi-indol-3-il-, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6-, 5,7- vagy 6,7- diklór-indol-3-il-, 4-triflour-metil-5-, -6- vagy -7-kIór-indol-3- il-, 1,2,4-, 1,2,5-, 1,2,6-, 1,2,7-, 1,4,5-, 1,4,6-, 1,4,7-, 1,5,6-, 1.5.7- , 1,6,7-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,4,7-, 2,5,6-, 2,5,7- vagy 2,6,7- trimetil-indol-3-il- 4,5,6-, 4,5,7-, 4,6,7- vagy 5,6,7-trimetoxiindol-3-il-, 4,5,6-, 4,5,7-, 4,6,7- vagy 5,6,7-triklór-indol-3-ilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületekben A előnyös jelentése a —(CH2)4— csoport, R1 előnyös jelentése hidrogénatom R2 és R3 előnyös jelentése kettőskötés, Ar előnyös jelentése helyettesítetlen fenilcsoport; jelenthet azonban helyettesitett fenilcsoportot is, nevezetesen célszerűen egyszeresen, vagy esetleg — azonos vagy különböző — csoportokkal kétszeresen szubsztituált fenilcsoport; a szubsztituensek előnyös jelentése: metilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-csoport; az előnyös konkrét jelentések a következők: fenil-, o-, mvagy p-fluor-fenil-, o-, m- vagy p-klór-fenil-, o-, m- vagy p-bróm-fenil-, o-, m- vagy p-tolil-, o-, m- vagy p-trifluor-metil-fenil-, továbbá o-, m- vagy p-etil-fenil-, o-, mvagy p-n-propil-fenil-, o-, m- vagy p-izopropil-fenil-, o-, m- vagy p-n-butil-fenil-, 0-, m- vagy p-izobutil-fenil-, o-, m- vagy p-jód-fenil-, ezen kívül dihalogén-fenil-csoportok — például 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-difluorfenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-diklór-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dibróm-fenil-, 2-fluor-4-k!ór-fenil-, 2-bróm-4-klór-fenil-csoport —, dimetilfenil-csoport — például 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetil-fenil-csoport —, metil-klór-fenil-csoportok — például 2-metil-4-klór-fenil-csoport. A fentiekben adott kitanítás szerint tehát előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknek legalább egyik szubsztituense az előbbiekben előnyösnek mondott csoportot képvisel. Ennek értelmében soroljuk fel ezeket az előnyös vegyület-csoportokat: — az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezi, melyben Ind jelentése indol-3-il-, l-metil-indol-3-il- vagy 2-metilindol-3-il-csoport, A, R1, R2, R3 és Árjelentése a tárgyi körben megadott; — az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezi, melyben A jelentése a —(CH2)4-csoport, Ind, R1, R2, R3 és Árjelentése a tárgyi körben megadott; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
