180868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,b] cikloheptén-5,10-imin-származékok előállítására
3 180868 4 nálunk, a redukálást 40 CD és 100 C° közötti hőmérsékleten mintegy 1—10 órán át végezve. Az I általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy, hogy egy 10-NHR-5-( = CHR2)-10,ll-dihidro-5ET-dibenzo(a,d)cikloheptént gyűrűzárásnak vetünk alá egy erős bázissal, így egy fémorganikus reagenssel, például n-butil-lítiummal éter-típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban 0C° és 30 C° közötti hőmérsékleten 5 perc és 1 óra közötti időn át. Ha R2 jelentése hidroxi-(l—3 szénatomot tartalmazója 1- kilcsoport, akkor a megfelelő származék szintézisének zárólépése lehet egy megfelelő alkoxi-karbonil-prekurzor redukálása. E célra redukálószerként előnyösen lítium-alumínium-hidridet használunk, éter-típusú oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánbf n 15 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten 1—6 órán át végezt e a redukálást. Ez a redukciós lépés szolgál ugyanakkor az R2 csoportnak megfelelő „hídfő”-szénatommal ellentétes helyzetben lévő „hídfő”-szénatomhoz kapcsolódó klóratom hi drogenolizálására is (lásd például az A reakcióvázlatot). Ha R jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor a megfelelő I általános képletű vegyületek egy, R helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyület alkilezésével is előállíthatok, alkilezőszerként egy R'-halogén általános képletű vegyületet — ahol R' jelentése R jelentésével azonos, de hidrogénatomtól eltérő, míg a „halogén” kifejezés klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — használva. A reagáltatást rendszerint valamilyen közömbös oldószerben, például benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, de bizonyos esetekben — fizikai tulajdonságaiktól függően — maga az alkilezőszer is szolgálhat oldószerként, természetesen ilyenkor megfelelő fölöslegben használva. Előnyös a reagáltatást valamilyen savmegkötőanyag, például egy szervetlen karbonát (így például nátriumkarbonát), egy szerves bázis (például piridin) vagy bázikus gyanta jelenlétében végezni. Az alkilezést egyébként 50 C° és 100 C” közötti hőmérsékleten 10 óra és 5 nap közötti reakcióidőkkel végezhetjük. Ha R jelentése alkilcsoport, akkor a megfelelő I általános képletű vegyületek előállíthatok egy N-acil-prekurzorból is. így például egy megfelelő N-alkoxikarbonil-származékból a megfelelő N-metil-származék, míg más alkanoilcsoportokat hordozó vegyületekből más N-alkil-származékok állíthatók elő redukálás útján. E célra redukálószerként előnyösen egy fém-hidridet, például lítium-alumínium-hidridet használunk éter-típusú oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban. A reakció készséggel végbemegy szobahőmérsékleten, de alkalmazhatunk 0 C és 50 C' közötti hőmérsékleteket 10—13 órás reakcióidővel. Az I általános képletű vegyületek szokásos módon optikai izomereikre rezolválhatók, például úgy, hogy diasztereomér párokat képzünk egy optikailag aktív savval, például D-(—)-di-p-toluoil-borkősawal és/vagy L-( + )-di-p-toluoilborkősavval végrehajtott sóképzés, az ezt követő frakciorált kristályosítás és végül a szabad bázis felszabadítása útján. Az I általános képletű vegyületek előállításához használt közbenső vegyületek előállíthatóságát a kiviteli példákkal szemléltetjük. Miként említettük, az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók. A sók közül a savaddíciós sók előállítását szokásos módon, például úgy végezhetjük, hogy valamely I általános képletű vegyület oldatát egy gyógyászatilag elfogadható sav, például sósav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, ecetsav, citromsav, borkősav vagy foszforsav oldatával keverjük össze. A karboxilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek ugyanakkor például a megfelelő nátrium-, kálium- vagy kalciumsókká alakíthatók. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik képesek túlzott mértékű nyugtató vagy altató hatás nélkül kielégítő mértékű szorongásgátló hatást kifejteni mintegy 0,01—50mg/testsúlykg dózisban, napi 1—4 adagban beadva. Az I általános képletű vegyületek továbbá izomelernyesztő és görcsoldó hatásúak, illetve alkalmasak extrapiramidális rendellenességek kezelésére az előbbi dózissal nagyságrendileg azonos dózisokban. Szakember számára érthető, hogy a konkrét esetben alkalmas dózis nagysága függ a kezelendő ember vagy állat kórtörténetétől, és megállapítása a kezelőorvos feladata. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik a gyógyszergyártásban szokásos módszerekkel gyógyászati készítményekké alakíthatók. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózisokként, így például tablettákként, pilulákként, kapszulákként, porokként, szemcsékként, steril parenterális oldatokként vagy szuszpenziókként vagy kúpokként készíthetjük el orális, parenterális vagy rektális beadás céljából. Egy egységdózis 0,1—500 mg hatóanyagot tartalmazhat. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 5-Metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10- -imin és oxalátsójának előállítása a)lépés 5-Oxo-10-(l-piperidil)-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása 71,3 g 10-bróm-5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén, 50 ml piperidin, 1 liter terc-butanol és 33,6 g kálium-terc-butilát keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel szuszpendáljuk, majd dekantáljuk. A maradékot metanollal újra szuszpendáljuk, majd szűrjük. így 59,8 g mennyiségben a 103—105 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. b) lépés 5-Hidroxi-5-metil-10-(1 -piperidil)-5H-dibenzo(a,d)cikIoheptén előállítása Nitrogénatmoszférában 5—10 °C-on 140 ml 1,8 mólos dietil-éteres metil-lítium-oldat és 250 ml dietil-éter elegyéhez az a) lépésben kapott vegyületből 59 g 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk cseppenként, majd 2 óra elteltével a reakcióelegyet jégre öntjük és az így kapott keveréket addig hagyjuk állni, míg a jég elolvad. Ezután az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel alaposan extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
