180866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta, 3-izomertől mentes 9-(2, 6-dihalogén-benzil)-adeninek előállítására
13 180866 14 3. lépés: tisztítás 10 g fenti módon kapott nyers terméket 14 ml ecetsavban oldunk 95 C° hőmérsékleten. Az oldatot forrón leszűrjük és a szűrletet néhány perc alatt hozzácsepegtetjük 80 ml 95 C° hőmérsékletű vízhez gyors keverés közben (az anyagnak a forró vízbe történő teljes beöblítésére további 2 ml forró ecetsavat használunk fel). Amikor a reakcióelegy 37 C° hőmérsékletre hűlt le, a szuszpendált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 10 ml 1:5 ecetsav-víz eleggyel egyszer, majd 10—10 ml vízzel kétszer mossuk és vákuumban, 75 C° hőmérsékleten éjjelen át szárítjuk. Ily módon 8,45 g 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint(azelméleti hozam 84,5%-a) kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia szilikagclen, kloroform és metanol 10 : 1 arányú elegyével: egyetlen folt. Op.: 243—245 C° DSC = 0,8 mól% szennyezés; U. V. (n/10 HCl): X =259, E% = 562; ^3-izomer: 2 súly% alatt (U. V.). 4. példa Nátrium-adeninát-hidrát alkilezése a,2-diklór-6-fluor-toluollal, „Aliquat 336” jelenlétében, acetonban (szilárd-folyékony reakcióelegy) Egy 250ml-es gömblombikba betöltünk 100 ml acetont, najd 8,54 g nátrium-adeninát-hidrátot (50 mrnól, előállítva a 3. példa 1. lépésében leírt módon). A szuszpenzióhoz 9,8 g a,2-diklór-6-fluor-toluol (91,4% tisztaságú, 50 mmól) és 1,25 g „Aliquat 336” (2,5 mmól, 5 mól%) 10 ml acetonnal készített oldatát adjuk és az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, gyors keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 15—15 ml* acetonnal kétszer mossuk, majd 50 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 15 percig kezeljük (ezzel a kezeléssel eltávolítjuk az esetleg jelenlevő reagálatlan adenint és az alkilezés során képződött nátrium-kloridot). A szilárd részt szűréssel elkülönítjük, 20—20 ml vízzel kétszer mossuk és vákuumban, 100 C° hőmérsékleten 4,5 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 13,2 g 2-klór-6-f!uor-benzilezett adenin-elegyet (az elméleti hozam 95%-a) kapunk. U. V. (n/10 HCl): X =262, E% = 534. 9-izomer=83 súly%, 3-izomer= 16 súly%. 5. példa Kálium-adeninát-hidrát alkilezése a,2-diklór-6-fluor-toluollal, „Aliquat 336” jelenlétében, acetonban (szilárd-folyékony reakcióelegy) A 4. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett nátrium-adeninát helyett egyenértékű mennyiségű kálium-adeninátot alkalmazunk kiindulási anyagként. A kálium-adeninátot hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a nátrium-adeninát esetében a 3. példa 1. lépésében leírtuk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett nátrium-hidroxid helyett egyenértékű mennyiségű kálium-hidroxidot alkalmazunk. Ily módon 94% hozammal kapjuk a 2-klór-6-fluor-benzilezett adenin-elegyet, amelyben a 9-izomer részaránya 82 súly%, a 3-izomeré 18 súly%. Nátrium-adeninát-hidrát alkilezése a-(Y)-2-klór-6-fluor-toluollal, „Aliquat 336” jelenlétében, acetonban (szilárd-folyékony reakcióelegy) Az eljárást a 4. példában leírt módon folytatjuk le, azzal a különbséggel, hogy az ott említett a,2-diklór-6-fluor-toluol helyett egyenértékű mennyiségű a-(Y)-2-klór-6-fluor-toluolt alkalmazunk, amelyben Y az alábbi táblázatban megadott jelentésű: 6. példa I. táblázat Y A 2-klór-6-fluor-benzilezett adeninek hozama A 9-izoiner aránya a 3-izomerhez tozilcsoport 85% 2:1 jódatom 85% 7:3-S+(CH3)2Cr 31% 3:1 brómatom 85% 4:1 Megjegyzés: egyes esetekben csekély (legfeljebb 10%-ig menő) mennyiségben egyéb termékek, feltehetőleg más izomerek (1-izomer és 7-izomer) is képződtek. 7. példa Nátrium-adeninát-hidrát alkilezése a,2,6-triklór-toluollal, „Aliquat 336” jelenlétében, acetonban (szilárd-folyékony reakcióelegy) Egy 250 ml-es gömblombikba betöltünk 100 ml acetont, majd 8,54 g nátrium-adeninát-hidrátot (50 mmól, előállítva a 3. példa 1. lépésében leírt módon). A kapott szuszpenzióhoz 10 g a,2,6-triklór-toluol (98% tisztaságú, 50 mmól) és 1.25 g „Aliquat 336” (2,5 mmól, 5 mól%) 10 ml acetonnal készített oldatát adjuk és az elegyet gyors keverés közben 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 15—15 ml acetonnal kétszer mossuk, majd 50 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 15 percig kezeljük (ez a kezelés eltávolítja az esetleg jelenlevő reagálatlan adenint és az alkilezési reakció során képződött nátrium-kloridot). A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 20—20 ml vízzel kétszer mossuk és vákuumban, 100 C° hőmérsékleten 4,5 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 13,8 g 2,6- -diklór-benzilezett adenin-elegyet (az elméleti hozam 94%-a) kapunk. U. V. (n/10 HCl): X =262, E%=494. 9-izomer: 81 súly%, 3-izomer: 17 súly%. 8. példa 1 Nátrium-adeninát-hidrát alkilezése a,2,6-triklór-toluollal, „Aliquat 336” jelenlétében, toluolban (szilárd-folyékony reakcióelegy) Egy 250 ml-es gömblombikba beviszünk 100 ml toluolt, majd 8,54 g nátrium-adeninát-hidrátot (50 mmól, előállítva a 3. példa 1. lépésében leírt eljárással). A kapott szuszpenzióhoz 10 g a,2,6-triklór-toluol (98% tisztaságú, 50 mmól) és 1.25 g „Aliquat 336” (2,5 mmól, 5 mól%) 10 ml toluollal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
