180866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta, 3-izomertől mentes 9-(2, 6-dihalogén-benzil)-adeninek előállítására
Ml* ■î 1 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1978. II. 6. Elsőbbsége: 1977. II. 14. (768 235) 1977. X. 20. (843 919) Amerikai Egyesült Államok Közzététel napja: 1982. VIII. 30 Megjelent: 1985. VIII. 31. (ME-2143) 180866 Nemzetközi osztályozás: NSZO3 C 07 D 473/34 Feltalálók: Szabadalmas: Zwan Michael Cornells Vander vegyész, Merck & Co„ Inc. Rahway, New Maple Glen, Pennsylvania, Tull Roger James vegyész, Jersey, Amerikai Egyesült Államok Metuchen, New Jersey, Hartman George David vegyész, Lansdale, Pennsylvania, Weinstock Leonard Maurice vegyész, Belle Mead, New Jersey, Shinkai Ichiro vegyész, Westfield, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok. Eljárás tiszta, 3-izomertől mentes 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adeninek előállítására i A találmány tárgya új eljárás 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adenin-származékok előállítására és tisztítására. A találmány szerinti eljárással tiszta, a mutagén hatású 3-izomerből ÍOO ppm-nél kevesebbet tartalmazó 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adeninek állíthatók elő. Magukat a 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adenineket a 3 846 426 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, mint a coccidiosis gyógykezelésére és megelőzésére alkalmas szereket. A coccidiosis a baromfiak széles körben elterjedt betegsége, amelyet az Eimeria-fajhoz tartozó protozoák általi fertőzés okoz; ezek a kórokozók súlyos megbetegedéseket okoznak a baromfiak beleiben és cecumában. Az említett Eimeria-fajhoz tartozó kórokozók legjelentősebb képviselői az E. tenella, E. acervulina, E. necatrix, E. brunetti és E. maxima. Ezt a betegséget általában madarak terjesztik, akik fertőzött állatok ürülékét vagy az azzal fertőzött talaj részeit vagy azon található hulladékokat szednek fel; terjesztheti továbbá a betegséget a kórokozókkal fertőzött baromfitáplálék vagy ivóvíz is. A betegség hemorrhagiában, vérnek a vakbélben való felgyülemlésében, véres ürülék kiválasztásában, általános gyengeségben és emésztési zavarokban nyilvánul meg. A megbetegedés gyakran az állatok elhullását eredményezi, de a súlyosabb fertőzést túlélő állatok piaci értékeis lényegesen csökken a fertőzés következtében. Ezért a coccidiosis gazdaságilag nagy jelentőségű baromfi-betegség, amelynek leküzdésére és a megbetegedett állatok gyógykezelésére már eddig is széleskörű kutatásokat végeztek és számos eljárást dolgoztak ki. A coccidiosis-fertőzések leküzdésére illetőleg gyógykezelésére eredményesen alkalmazható 9-(2,6-dihalogén-benzil)-2 •adeninek előállítása az eddigi közlések szerint az adenin sóinak bázisos katalizátor jelenlétében, vizes vagy víztartalmú protikus szerves oldószerekben történő nem-szelektív ilkilezése útján történt [lásd például: J. Med. Chem., 1. 115 (1964)]. Ezek a reakciók simán és nagy reakciósebességgel mennek végbe, hátrányuk azonban, hogy a reakciótermékként a 3-izomer és 9-izomer elegye keletkezik, rendszerint igen számottevő 3-izomer-tartalommal. Az Ames-teszt [Mutation Research, 31. 2281 (1975)] útján végzett szűrővizsgálatok azt mutatták, hogy a 3-izomer gyengén pozitív hatású, de joggal feltételezhető, hogy ez az izomer mutagén hatásokat fejt ki. Ezért a 3-izomer melléktermékként való jelenléte a 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adeninekben e termékeket alkalmatlanná teszi a coccidiosis gyógykezelésére történő felhasználásra, minthogy problémákat okoz a vegyületnek a baromfi húsában való esetleges megmaradása. Ezért állatgyógyászati célra jól alkalmazható termék előállítása esetén kívánatos, hogy a kapott vegyületben a kimutatható 3-izomer-tartalom 100 ppm szintnél alacsonyabb legyen. Az adenin bázisos katalizátor jelenlétében, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban történő alkilezése esetén a 9-izomer a 3-izomerhez viszonyítva nagyobb mennyiségi arányban képződik, ennek az eljárásnak azonban hátránya, hogy a szóbanforgó oldószerek alkalmazása viszonylag költséges és ilyen oldószeres közegekből a termék elkülönítése is nehezebben hajtható végre. A reakcióelegyet vízbe kell önteni és a terméket szűréssel elkülöníteni vagy vízzel ismételten mosni az oldószer 5 10 15 20 25 30 180866
