180830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciano-2-metil-3-2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etil-guanidin előállítására
MAÍTVAR SZABADALMI 180830 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: iU SÉ Bejelentés napja: 1979. IV. 26. (LE—840) nszo3 C 07 D 233/64 Elsőbbsége: 1978. IV. 26. (P 998/78) Jugoszlávia ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. VIII. 30. Megjelent: 1985. IV. 30. \I Szabac,a/mi Tát Feltalálók: Szabadalmas: Jenko Branko vegyész, Ljubljana-Polje, Langof Igor vegyész, Habjan Joza vegyésztechnikus, Ljubljana, Jugoszlávia LEK, tovarna fermacevtskih in kemicnih izdelkov, n. soi. o., Ljubljana, Jugoszlávia Eljárás l-ciano-2-metil-3-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etil}-guanidÍD előállítására 1 2 s A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű l-ciano-2- -metil-3-{2-[5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etil}-guanidin előállítására. A vegyület farmakológiailag hatásos; a gyógyászatban hisztamin antagonistaként és hidrogénreceptorként alkalmazható. A vegyület a gyomorsav és pepszin kiválasztását mérsékli. A találmány tárgyát képező (I) képletű vegyületet az 1 338 169 számú nagy-britanniabeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti vegyület előállítását a 2 344 779 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat ismerteti. Az ismert előállítási mód szerint az (I) képletű vegyületet oly módon állítják elő, hogy 4-halogén-metil-, 4-hidroxi- 15 -metil- vagy 4-metoxi-metil-5-metil-imidazolt vagy e vegyületek sósavas vagy hidrogénbromid sóit ciszteaminnal reagáltatják. A reakció eredményeként közbenső termékként 4-[(2-aminoetil)-tiometil]-5-metil-imidazo! keletkezik. E vegyületet metil-izocianáttal reagáltatva N-metil-N'-{2-[(4- 20 imidazolil-5-metil)-metiltio]-etil}-tiokarbamidot kapnak. A kapott közbenső terméket ólomcianiddal reagáltatva, (I) képletű vegyület keletkezik. Az (I) képletű célvegyületet oly módon is elő lehet állítani, hogy 4-[(2-aminoetil)-tiometil]-5-metil-imidazolt N-ciano- 25 -N',S-dimetil-izotiokarbamiddal vagy dimetil-ciano-ditioimidokarbonáttal reagáltatnak, majd a kapott N-ciano-N-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etil}-S-metilizotiokarbamid vegyületet metil-aminnal kezelik. A 2 344 779 számú német szövetségi köztársaságbeli köz- 30 zétételi iratban leírt eljárás első lépésében 4-metil-5-[(2- aminoetil)-tiometil]-imidazolból és N-ciáno-N'S-dimetilizotio-karbamidból acetonitril segítségével oldatot készítenek, majd 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hő- 5 kezelik. Az oldószert lepárolva, majd a maradékot kromatográfiásan tisztítva nyers terméket kapnak, amit elkülönítenek. A kromatográfiás tisztítást szilikagélen, futtatószerként acetonitrilt használva, végzik. A kapott nyers terméket acetonitril-éter elegyből átkristályosítják. 10 A fenti közzétételi irat egy másik eljárást is ismertet. Aszerint N-metil-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]-etil}-tiokarbamidot acetonitrilben ólomcianiddal kezelik; dimetilformamid hozzáadása után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat állandó keverés közben hőkezelik. A reakció eredményeként az (I) képletű vegyület keletkezik. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiás úton tisztítják, majd átkristályosítják. A harmadik megoldás szerint 4-metil-5-[(2-aminoetil)-tiometilj-imidazolt szobahőmérsékleten keverés közben dimetil-ciano-ditioimidokarbonát etanolos oldatával reagáltatják. Közbenső termékként N-ciano-N'-{2-[(4-metil-5- -imidazolil)-metiltio]-etil}-S-metil-izotiokarbamidot kapnak, majd az oldószert ledesztillálják, a maradékot vízzel eldörzsölik és a kapott anyagot izopropanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítják. A tiszta közbenső termék így kapott etanolos oldatát etanolos metilamin-oldattal reagáltatják, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyják. Az oldószer lepárlá-180830
