180788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kartikoid-17-alkil-karbonátok előállítására
21 180788 22 « konyhasót tartalmazó vízbe öntjük, majd metilénkloriddal alaposan extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumdesztillálással az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g habot kapunk, amelyet 30 g 2,5 x 10 cm-es kovasavgél oszlopon metilénkloriddal kromatografálunk. Az egységes 0,60 körüli Rf-értéket mutató eluátumokat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és diizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk, így 580 mg 21-dezoxi-prednizon-17-(n-propilkarbonát)-21-kloridot kapunk, amely 142—148C°-on olvad. Vékonyrétegkromatogramm: Rfë0,6 UV: X. max = 329 nm; e = 15 400 Beilstein-próba: pozitív. 47. példa 1 g 6a-fluor-prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-21-metánszulfonát 20 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát 2,2 g vízmentes lítiumkloriddal elegyítjük és nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat 100 C°-on keverjük. A reakcióoldatot 150 ml konyhasót tartalmazó vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumdesztillálással az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g habot kapunk, amelyet 2,5 x 10 cm-es 30 g kovasavgél oszlopon metilénkloriddal kromatografálunk. Az egységes 0,60 körüli R(.-értéket mutató eluátumokat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és diizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk és így 710 mg 21- -dezoxi-6a-fluor-prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-21 -kloridot kapunk, amely 144—150C°-on olvad. Vékonyrétegkromatogramm: Rf^0,6 Beilstein-próba: pozitív. 48. példa 1 g 6a-fluor-dexametazon-17-(n-propilkarbonát)-21- -metánszulfonát 20 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatát 2,2 g vízmentes lítiumkloriddal elegyítjük és nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat 100C°-on keverjük. Az oldatot 150 ml konyhasót tartalmazó vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumdesztillálással az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g habot kapunk, amelyet 30 g 2,5 x 10 cm 30 g kovasavgél oszlopon metilénkloriddal kromatografálunk. A 0,60 körüli egységes Rf-értékeket mutató eluátumokat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és diizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk, így 690 mg 21-dezoxi-6a-fluor-dexametazon-17-(n-propilkarbonát)-21 -kloridot kapunk, amely 164—171 C°-on olvad. Vékonyrétegkromatogramm: R(.=0,6 UV: X max. = 238 nm; e = 15 800 Beilstein-próba: pozitív. 49. példa 1 g 6a, 16a-dimetil-prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-21 - -metánszulfonát 20 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatát 2,2 g vízmentes lítiumkloriddal elegyítjük és nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat 100C°-on keverjük. Az oldatot 150 ml konyhasót tartalmázó vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk. szárítjuk és vákuumdesztillálással az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g habot kapunk, amelyet 30 g 2,5 x 10 cm kovasavgél oszlopon metilénkloriddal kromatografálunk. Az egységes, 0,60 körüli Rf-értékű eluátumokat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és diizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk és így 610 mg 21-dezoxi-6a,16a-dimetil-prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-21-kloridot kapunk, amely 168—174C°-on olvad. Vékonyrétegkromatogramm: Rf=0,6 Beilstein-próba: pozitív. 50. példa 1 g kortizon-17-etilkarbonát-21-metánszulfonát 20 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatát 2,2 g vízmentes lítiumkloriddal elegyítjük és nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat 100C°-on keverjük. Az oldatot 150 ml konyhasót tartalmazó vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumdesztillálassal az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g habot kapunk, amelyet 30 g 2,5 x 10 cm kovasavgél oszlopon metilénkloriddal kromatografálunk. Az egységes, 0,60 körüli Rf-értékű eluátumokat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és diizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk és így 540 mg 2 l-dezoxi-kortizon-17-etilkarbonát-21-kloridot kapunk, amely 152—158 C'-on olvad. Vékonyrétegkromatogramm: Rfs0,6 UV: X max. = 238 nm; s= 15 100 Beilstein-próba: pozitív. Összehasonlító vizsgálati eredmények: Az alábbi vegyületeket vizsgáltuk meg: (I) általános képletü találmány szerint előállított 51,4-11 ß-hidroxi-16a-metil-vegyületet — ahol R, klóratomot és R2 propilcsoportot jelent, Y fluoratom, Z hidrogénatom — és a (III) és (IV) képletü vegyületet. A (III) és (IV) képletű vegyület az 1 902 340 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban szerepel és szerkezetileg ezek a vegyületek esnek a legközelebb a találmány szerint előállított (!) általános képletű vegyülethez. Bőrön keresztül történő alkalmazás során fellépő gyulladásgátló hatás egéren (akut teszt) Módszer A teszt során hímnemü NMRI Gassner törzshöz tartozó 21—26 g testsúlyú egereket használtunk, vegyületenként, minden koncentráció esetén 10-10 állatot használtunk. Az állatok jobb fülénél helyi gyulladást idéztünk elő oly módon, hogy DAB6 számú krotonolajat és etanolt, piridint és étert 1 : 10 : 20 : 69 arányban tartalmazó oldatot adtunk az egyes állatoknak. Az egyes oldatokat 10 mikroliter menynyiségben alkalmaztuk Eppendorf-féle pipettával a jobb fülkagyló belső és külső felületén. A kontrollállatoknak tiszta oldatot adtunk, mig a tesztállatoknak adagolt oldat az alább megadott vegyületeket, az alább megadott koncentrációkban tartalmazta, oldott állapotban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
