180782. lajstromszámú szabadalom • Eljáráspirido[21-b]kinazolin-származékok előállítására
3 180782 4 lános képletű vegyületeket, gyógyászatilag alkalmas savad díciós sóikat és az A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázi sokkal képezett sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy a) R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, jelentése a fen: megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcso - port és X jelentése halogénatom) valamely (III) általános képletű halogén-piridin-származékkal reagáltatunk (mely képletben R, jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom); vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (la) általános képletű vegyületek (ahol Rí jelentése a fent megadott) előállítása esetén, valamely (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben X’ jelentése bróm- vagy jódatom és Rr jelentése a fent megadott) kupro-cianiddal reagáltatunk; vagy c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek (ahol R! jelentése a fent megadott) előállítása esetén, valamely (Ib) általános képletű vegyületet alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében, szén-monoxid-atmoszférában nikkel-karbonillal kezelünk; vagy d) (Ic) általános képletű vegyületek (ahol R, jelentése a fent megadott) előállítása esetén, valamely (la) általános képletű vegyületet (ahol Rt jelentése a fent megadott) hidrclizálunk; vagy e) R2 helyén valamely (V) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben A jelentése di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-alkoxi-csoport és R, jelentése a fent megadott), valamely (Ic) általános képletű vegyületet egy di-(l—4 szénátomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-alkil-halogeniddel reagáltatunk vagy valamely (Ic) általános képletű karbonsav sav-kloridját egy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-alkanollal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy, az a)—e) eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. Az a) eljárás szerint egy (II) általános képletű antranilsavat vagy antranilsav-észtert valamely (III) általános képlel ű halogén-piridin-származékkal reagáltatunk kb. 100- - 200 C°-os hőmérsékleten, oldószer jelenlétében vagy anélkül. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót katalitikus mennyiségű alkálifém-jodid (pl. nátiium-jiÄid, kálium-jodid, cézium-jodid stb.) jelenlétében végezzük el. Reakcióközegként magas forráspontú oldószereket (pl. ecetsav, diglim, triglim stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen atmoszferikus nyomáson hajthatjuk végre. A reakcióterméket ismert módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) nyerhetjük ki a reakcióelegyből. A b) eljárás szerint egy (Ib) általános képletű vegyületbcn levő bróm- vagy jódatomot kupro-cianiddal iners oldószerben (pl. l-metil-2-pirrolidinon stb.) a reakcióelegy forráspontján vagy annak közelében levő hőmérsékleten történő kezeléssel nitrilcsoportra cseréljük le. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet víz, sósav és ferri-klorid oldatával kezeljük. A kívánt (la) általános képletű nitrilt a reakcióelegyből ismert módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) nyerjük ki. A c) eljárás szerint egy (Ib) általános képletű vegyületet alkáliföldfém-hidroxid (pl. kalcium-hidroxid) jelenlétében, nyomás alatt, szén-monoxid-atmoszférában kb. 100—150 C°-os hőmérsékleten nikkel-karbonillal kezelünk. A reakciót magasforráspontú poláros oldószerben (pl. dimetil-formamid stb.) hajthatjuk végre. A kapott (Ic) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) nyerhetjük ki. A d) eljárás szerint az (Ic) általános képletű karbonsavakat a megfelelő (la) általános képletű nitrilek ásványi savas (pl. kénsav, sósav stb.) oldószer (pl. ecetsav, propionsav stb.) jelenlétében történő hidrolízisével állítjuk elő. Az e) eljárás szerint egy (Ic) általános képletű karbonsavat önmagában ismert módon a megfelelő di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-a!kilészterré alakítunk. Eljárhatunk pl. oly módon is, hogy az (Ic) általános képletű karbonsavat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben valamely oldószerben (pl. alkanolok, mint pl. izopropanol stb.) a megfelelő di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-alkil-halogeniddel reagáltatjuk, majd a reakcióterméket ismert módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) kinyerjük. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint az (Ic) általános képletű karbonsavat tionil-kloriddal sav-kloriddá alakítjuk, melyet iners oldószerben (pl. tetrahidrofurán stb.), mintegy 0—100 C°-os hőmérsékleten egy di-(l—4 szénátomos)-alkil-amin?-(2—4 szénatomos)-alkanollal reagáltatunk, majd a kívánt terméket a reakcióelegyből ismert módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) izoláljuk. Az A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóikká alakíthatók. így e vegyületek pl. az alábbi bázisokkal képeznek sót: alkálifém-hidroxidok (pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb.), alkáliföldfém-hidroxidok (pl. kalcium-hidroxid, bárium-hidroxid stb.), alkálifémalkoholátok (pl. nátrium—etilát, kálium—etilát stb.), szerves bázisok (pl. piperidin, dietil-amin, N-metil-glükamin stb.). Az (I) általános képletű vegyületek továbbá gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat is képeznek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat is képeznek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szerves és szervetlen savak (pl. metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav illetve sósav, hidrogén-bromid, kénsav stb.) egyaránt felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik patkányon a kutáns anafilaxist gátolják és ezért allergiás reakciók megelőzésére (pl. bronchiális asztma profilaktikus kezelésére) alkalmazhatók. Az anti-anafilaktikus aktivitást patkányon a passzív kutáns anafilaxis teszttel (PCA-teszt) igazolhatjuk. A teszt során patkányokat az antiszérum intra-dermális befecskendezésével passzív helyi érzékennyétételnek vetjük alá. 24 órás látens időszak eltelte után a teszt-vegyületet {azaz az (I) általános képletű pirido[2,l-bjkinazolin-származékot} intraperitoneálisan beadagoljuk, majd 5 perc múlva a reagenst és Evans kék festéket intravénásán befecskendezünk. A lokalizált antigén-antitest reakcióval kapcsolatos folyamatok a bőrön kiütések kialakulásához vezetnek, melyek nagyságát megmérjük. A kiütések nagyságának a teszt-vegyület hatására bekövetkező, a kontrolihoz viszonyított csökkenését tekintjük a hatás mértékének. A fenti teszt során a 8-izopropil-l 1-oxo-l lH-pirido [2,1- -b]kinazolin-2-karbonsav 16 mg/kg intraperitoneális dózisban 81%-kal csökkenti a kiütések nagyságát. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban anti-allergiás szerként pl. bronchiális asztma profilaktikus kezelésére orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, az adott eset követelményei-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
