180745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometiléncefém-szulfoxidok előállítására
11 180745 12 A szuszpenziót néhány percig visszafolyatás mellett forraljuk a víz, mely a polimerrel együtt a reakcióelegybe kerülhetett, eltávolítása céljából. Ezután a melegítést újból megszüntetjük és amíg a szuszpenzió forró, hozzáadunk 7,28 g p-nitrobenzil-6-fenilacetamido-2,2- -dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot és 2,88 g N-klórftálimidet. Az elegyet forrásig melegítjük, 100 percig refluxáljuk, majd a sötét színű szuszpenziót 10 cC-ra lehűtjük és az oldhatatlan polimer és a ftálimid eltávolítása céljából szűrjük. A reakcióterméket, a p-nitrobenziI-3-metíl-2-(2-klórszulfiniI-4-oxo-3-fenilacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot körülbelül 78%-os kitermelésben kapjuk. A szulfinilklorid azonosságát az NMR- adatok igazolják : NMR (CDCIj): 8 1,80 (2, 3H, vinil metil), 8 3,57 (s, 2H, oldallánc CH2), 8 5,0—5,13 (m, 3H, C//,= C-CH—), 8 5,20 (s, 2H, észter CH2), 8 5,43 (d, 1H, J=4,5 cps, O—2H [3-laktám-on), 8 6,42 (q, 1H, 1=4,5 és 9 cps, C—3H 3-laktám-on), 8 7,13 (s, 5H, oldallánc aromás), 8 7,4 és 8,18 (2d, 4H, J = 8 cps, észter aromás). A. reakcióelegyhez 1,37 ml (0,013 mól) dietilétert és 3,75 ml (0,032 mól) ón(IV)-kloridot adva barna színű oldhatatlan komplexet nyerünk, melyet jégfürdő hőmérsékletén 30 percig és szobahőmérsékleten körülbelül 16 órán át kevertetünk. A csokoládébarna komplexet szűrjük, 60 ml hexánnal mossuk, majd lassan 45 ml metilalkoholhoz hozzáadjuk és így kialakul a termék, a p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-exometiléncefem-4- -karboxilát-l-oxid szuszpenziója. A termék szuszpenzióját jégfürdő hőmérsékletén 4 órán át kevertetjük, szűrjük, 15 ml metilalkoholíal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 4,3 g (59,3%-os kitermelés) száraz terméket nyerünk, melynek olvadáspontja acetonból történő átkristályosítás után körülbelül 208—208,5 °C. 6. példa 2,2,2-TriklóretiI-7-feno.\iacetamido-3-exometiIéncefem-4-karboxilát-l-oxid 800 ml toluollal Dean—Stark vízcsapdával ellátott edényben, biner desztillációt végzünk és a vízcsapdából 80 ml folyadékot eltávolítunk. A melegítést megszakítjuk és 6,68 g poli(4-vinilpiridin)divinilbenzolt (mely körülbelül 2% keresztkötést tartalmaz), 20 g 2,2,2-tríklóretil-6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot és 7,74 g N-klórftálimidet adunk a forró toluolhoz. A szuszpenziót felmelegítjük a refluxálási hőmérsékletre, 100 percig refluxáljuk, majd jégfürdőben körülbelül 20 percig hűtjük. A hideg szuszpenziót szűrjük a kopolimer és a ftálimid eltávolítása céljából és ezután a szűrletet jégfürdőben lehűtjük. A termék a szulfinilklorid 2,2,2-triklóretil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4- -oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát körülbelül 83%-os kitermelésben nyerhető. Az NMR-adatok a következők: NMR (CDCI3): 8 1,95 (s, 3H, vinil metil), 8 4,52 (s, 2H, 0OCH2—), 8 4,66 (d, 2H, J =2 cps, -CH2CCI3). 8 5,07—5,33 (m, 3H, C//2 C- CIt- ), 8 5,33 (d, 1H, J=4,5 cps, C—2H 6-laktám-on), 8 6,28 (q, 1H, J=4,5 és 10 cps, C—3H ft-laktám-on), 8 6,83—7,47 (m, 5H, C6H5—O—), 8 8,06 (1H, d, J = 10 cpsNH). A hideg szűrletbez 3,66 ml dietilétert, majd kevertetés közben 10 ml ón(IV)-kloridot adunk. Körülbelül 1 órán át rartó kevertetés után a komplex kezd kiválni. A sötét színű komplex szuszpenzióját szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, ezután szűrjük és 80 ml hexánnal mossuk. Az így nyert, cserszinű homokhoz hasonló komplexet hozzáadjuk 120 ml metilalkoholhoz és az elegyet jégfürdőben lehűtjük. Ha 4 órán át tartó kevertetés után a termék nem válik ki a reakcióelegyből, akkor a metiíalkohol térfogatát párologtatással az eredeti térfogat 73-ára csökkentjük. A koncer.trátumot etilacetátban feloldjuk és az oldatot kétszer 5°„-os vizes nátriumkarbonáttal és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. A megszáritott oldatot szárazra bepároljuk és ily módon barna habként 15,62 g nyers temeket a 2,2,2-triklóretil-7-fenoxiacetamido-3-exometíléncefem-4-karboxilát-l-o.xidot állítjuk elő. A terméket 60 ml metilalkoholban szuszpendáljuk és a szuszpenziót körülbelül 50 °C hőmérsékletre felmelegítjük, miáltal egy oldatot nyerünk. Szobahőmérsékletre történő lehűtéskor a termék kikristályosodik. A kristályos csapadékot szűrjük és szárítjuk és ily módon 1,9 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 143,5— 144 C. NMR (CDCI3): 3,75 (q, 2H, J=4 és 18 cps, C2H), 4,58 (s, 2H, oldallánc CH2), 4,83 (d, 2H, J = 1,5 cps, triklóretil észter CH2), 4,95 (d, 1H, J=4,5 cps, C6H), 6,06 (q, 1H, J 4,5 és 11 cps, C7H), 5,53 (s, 1H, C4H), 5,42 és 5,87 (2s, =CH2), 8,16 (d, 1H, J=ll cps, NH) és 6,83—7,50 (m, 5H, aromás H) delta. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 2 általános képletű 3-exometiléncefem-szulfoxid-észler előállítására, ahol a képletben R jelentése fenoximetil- vagy benzilcsoport és R] jelentése egy karbonsav-védőcsoport, azaz adott esetben szubsztituált fenil-csoporttal vagy halogénatomokkal szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoport, előnyösen p-nitro-benzil- vagy 2,2,2-triklór-etilcsoport, vízmentes körülmények között, egy inert szerves oldószerben valamely 1 általános képletű 2-klórszulfinil-azetidin-4-ont őn(IV)-kIoriddal elegyítünk, komplexképző vegyület jelenlétében, a kapott komplexet elválasztjuk és a 2 általános képletű vegyületté bontjuk, azzal jellemezbe, bogy a komplexképzést valamely a O /\ R2 R-.- (z) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
