180736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztiuált 2-ciklopropil-kromon-származékok előállítására
3 180736 4 csoport, akkor az előnyösen 2-furil-, 2-tienil- vagy 2-piridil-csoport. Abban az esetben, ha R6 és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, akkor az előnyösen inetil-, etilvagy izopropil-csoport, és ha 1—4 szénatomos alkoxicsöport, akkor az előnyösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxi-csoport. Gyógyászati lag elfogadható sók például a szervetlen bázisokkal, így a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumhidroxidokkal, vagy szerves bázisokkal, így a lizinnel, trietilaminnal, trietanolaminnal, dibenzilaminnal, metilbenzilaminnal, di-(2-etilhexil)-aminnal, piperidinnel, N-etilpiperidinnel, piperidinnel, N-etilpiperidinnel, N,N-dietilaminoetilaminnal, N-etílmorfolinnal, ß-fenetilaminnal, N-benzil- ß-feneti!aminnai, N-benzil-N,N-dimetilaminnal és egyéb elfogadható szerves aminokkal alkotott sói. Ugyancsak alkalmasak a szervetlen savakkal, például a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal és a kénsavval, valamint a szerves savakkal, például a citromsavval, borkősavval, maleinsavval, almasavval, fumársavval, metánszulfonsavval és az etánszulfonsavval képezett sók is. Előnyös sók a nátrium- és a káliumsók, valamint a bázikus észterek, például a dietilaminoetil- és a dimetilaminoetilészter hidrokloridjai. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületekbcn a —COOR, csoport előnyösen szabad vagy sóvá alakított karboxil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható különösen előnyös vegvületek például a következők : transz-6-karboxi-3-propil-2-(2-fenil-ciklopropil)-k romon, transz-6-karboxi-3-allil-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, transz-6-karboxi-3-butoxi-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2 '-metil fenilj-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-allil-2[2-(2'-metilfenil)-ciklopropiI]-kromon, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-metilfenil)-cikIopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3'-metilfenil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-allil-2-[2-(3'-metilfenil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-2-propil-2-[2-(3'-metoxifenil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metoxifenil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-piridil)-ciklopropiI]-kromon, transz-6-karboxi-3-propiI-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklo-propilj-kromon, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5 '-metil-2 '-furil)-ciklopropilj-kromon, transz-6-karboxi-3-etil-2-[2-(2'-metilfenil]-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-tieniI)-ciklo-propilj-kromon, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metil-2'-tieniI)-ciklo-propilj-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metilfenil)-ciklopro-pil]-kromon-2-dietilaminoetilészter, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropil]-kromon-2-dietilaminoetilészter, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-tieniI)-ciklopropil]-kromon-2-dietilaminoetilészter, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, különösen a nátriumsói és a bázikus észterek (például a 2-dietilaminoetanollal és a 2-dimetilaminoetanollal képezett észterek) hidrokloridjai és ezek 1—6 szénatomos alkilészterei, különösen a metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- és hexilészterek. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk efő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R(, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy ennek sóit ciklizáljuk és így olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapunk, ahol n értéke nulla, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol n, R,, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy sóit, ciklopropánozzuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű karbonsav észterét a szabad karbonsavvá, vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű szabad karbonsavvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk és/vagy kívánt esetben valamely sót szabad vegyületté alakítunk. A (II) általános képletű vegyületek ciklizálását előnyösen valamely sav-katalizátor, így például hidrogénklorid, hidrogénjodid, kénsav vagy hangyasav, jelenlétében, előnyösen 20 C°_és 120 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A ciklizálási reakciót előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, ecetsavban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre. A (III) általános képletű vegyületek ciklopropánozását előnyösen úgy végezzük, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet dimetilszulfoxóniummetiliddel reagáltatunk (ez utóbbit a J. Chem. Soc., 1967, 2495 irodalmi helyen leírt módon készíthetjük), mimellett valamely közömbös szerves oldószerben, így dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, dioxánban vagy ezek elegyeiben, előnyösen 0 C° és 50 C° közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. Valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahogy az előzőekben már említettük, ismert módszerekkel más (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, például az olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol —COOR| egy észterezett karboxil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol —COOR, karboxil-csoport. Az átalakítást hidrolízissel, például bázikus hidrolízissel végezzük, például nátrium- vagy káliumhidroxidot alkalmazunk valamely oldószerben, így például vízben vagy rövidszénláncú alifás alkoholban, és szobahőmérséklettől 150 C"-ig terjedő hőmérséklettartományban dolgozunk. Ugyanezt a reakciót úgy is elvégezhetjük, hogy a kezelést lítiumbromíddal dimetilformamidban 50 C° feletti hőmérsékleten hajtjuk végre. Olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol —COOR! terc-butoxikarbonil-csoport, például úgy alakíthatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol —COOR! karboxilcsoport, hogy az említett vegyületet trifluorecetsavval kezeljük oldószerek nélkül vagy valamely közömbös szerves oldószer, például benzol, toluol, dioxán, jelenlétében 0 C°-tól 50 C°-ig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
