180729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-dibenzo-pirán származékok előállítására
7 180729 8 1-hidroxi-3-(l,2,3-trimetíl-2-penlenil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9- -on; és hasonló xegyületek. Mixel a (II) általános képletű ketonok olyan dibenzo[b,d]piránok, melyeknél a C-gyíírű teljesen telített, a 6a és a 10a szénatomokra vonatkoztatva sztereokémiái izomerek lehetnek. Közelebbről a kiindulási ketonok, és így az (1) általános képletű 9-amino-dibenzo[b,d]piránok is mint 6a,10a-cisz izomerek és mint 6a,10a-transz izomerek létezhetnek. Ezen izomerek mindegyike racém vagy dl-párt képez. Például egy 6a,10a-cisz származékban úgy a 6a-hidrogénatom, mint a 10a-hidrogénatom a gyűrű síkja felett, vagy mindkét hidrogénatom a gyűrű síkja alatt helyezkedhet el. E két izomer cisz-dl keveréket képez. Hasonlóan, a 6a,10a-transz izomer olyan vegyület lehet, ahol a 6a-hidrogénatom a gyűrű síkja felett, míg a 10a-hidrogénatom a sík alatt helyezkedhet el, vagy pedig a 6a-hidrogénatom a gyűrű síkja alatt és a 10a-hidrogénatom a sík felett helyezkedik el. E két izomer transz-dl párt alkot. Szokásosan a találmány szerint) vegyületek előállításához vagy a 6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranon racém keverékét, azaz dl-cisz izomert, vagy pedig a 6a,10a-transz izomer racém keverékét, azaz d)-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranont használunk. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány szerinti vegyületek optikailag aktív d- vagy 1-cisz ketonból, vagy d- vagy 1-transz ketonból is származhatnak, és így a kiindulási ketonnal azonos sztereokémiái integritásit, megfelelő 9-amino-dibenzo[b,d]pírán képződik. Mivel minden egyes 6a,10a-helyzetű sztereokémiái izomer értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, gyakran előnyös, ha kiindulóanyagként egyszerűen dl-cisz- és dl-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-onok keverékét használjuk. Különösen azért előnyös ilyen racém keverékeket használni, mivel ezek szintetikusan könnyen előállithatók. Az előnyben részesített kiindulóanyagok közé tartóznak például a következők: dI-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on ; dl-transz-l-hidroxi-3-(n-oktíl)-6,6-dimetiI-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-'-9-on; dl-cisz-1-hidroxi-3-(n-decil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on ; és dl-cisz-1 -hidroxi-3-( 1,2-dimetil-hexil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H -dibenzo[b,d]piran-9-on. A különböző (II) általános képletű dibenzo-piranon kiindulóanyagok ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Például nagyszámú dl-cisz- és dl-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-ont ír le a 3 928 598, a 3 944 673 és a 3 953 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, dl-cisz- és dl-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-onok előállítását ismerteti a 3 507 885 és a 3 636 058 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is. A találmány szerinti vegyületek előállításához használt különböző kiindulóanyagok szintézisét részletesen írják le Archer és munkatársai [„Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone”. J. Org. Chem. 42/13, 2277—2284 (1977)]. Mint említettük, az (I) általános képletű oximok (vagyis ahol R4 hidroxil-csoportot jelent) hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-on és hidroxil-amin reagáltatása útján állíthatók elő. Ezek az aminok általában savaddíciós só alakjában kereskedelmileg hozzáférhetők és úgy alkalmazhatók, hogy a reakciókeverékhez bázist adunk a szabad amin in situ felszabadítása céljából, vagy a sót semlegesítjük a szabad aminnak a reakcióban való alkalmazása előtt. A találmány szerinti oximokat úgy állítjuk elő, hogy a dibenzo[b,d]piran-9-ont és a hidroxil-amint általában körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, és a reakciót előnyösen oldószerben, mint metanol, etanol, víz, vagy ezek keverékében hajtjuk végre. A reakció szokásosan V2—4 óra alatt végbemegy 25—100 C reakcióhőmérsékleten. Az oxim kényelmesen izolálható a reakciókeverék vízzel vagy vizes savval való egyszerű hígítása útján, majd az oximot vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel, benzollal, kloroformmal, diklór-metánnal, etil-acetáttal vagy hasonlókkal extraháljuk. A szerves kivonatokból az oldószert lepárolva az oxim-termék olaj vagy szilárd anyag formájában marad vissza, amely szükség esetén oldószerekből, mint n-hexánból és petroléterből kikristályosítható. Az így előállított oximszármazékra például szolgál a következő vegyület: l-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetiI-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán. Az így előállított oximszármazékok farmakológiailag aktív anyagokként használhatók, de egyúttal értékes közbenső termékek is. Például e vegyületekel redukálva hidroxi-amin-származékokat kapunk. Ezen felül a hidroxi-imino-vegyületeket 1—4 szénalomszámú alkilezőszerekkel, mint izobutil-bromiddal O-alkilezve a megfelelő 9-alkoxi-imino-dibenzo[b,d]piránokat kapjuk. Ezenkívül a hidroxi-imino-vegyületek szokványos acilezése, például 1—7 szénatomszámú karbonsav-acilezőszerrel való reagáltatása a megfelelő 9-alkanoil-oxi-imino-hexahidro-dibenzo-pirán-származékokhoz vezet. A kapott iminoszármazékokat bármilyen alkalmas módszerrel redukálva 9-amino- és 9-szubsztiíuált-aminoszármazékokat kapunk. Általánosan használt redukálószer például a diborán, nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid és lítium-alumímum-hidrid. Szükség esetén katalitikus hidrogénezés is alkalmazható. A redukciót jellemzően szerves oldószerben, mint alkoholokban, különösen metanolban és etanolban, vagy aromás szénhidrogénekben, mint benzolban vagy toluolban hajtjuk végre. Az oxim, azaz a 9-hidroxi-imino-származék megfelelő 9-hidroxi-amino-veeyületté történő redukciója általában mintegy 6—20 óra alatt végbemegy körülbelül 25 cC-on. Az ilyen vegyületek könnyen izolálhatok az oldószer egyszerű eltávolítása, például lepárlása által. A termék szükség esetén továbbtisztítható ismert módszerekkel, mint kromatográfiával és kristályosítással. Az előbb említett hidroxi-imino-vegyületekhez hasonlóan a hidroxi-amino-származékok is könnyen acilezhetők 1—7 .szénatomszámú alkánkarbonsav-acifezőszerekkel és így a találmány szerinti megfelelő 9-(l- 7 szénatomszámújalkanoil-oxi-amino-dibenzo-piránokhoz jutunk. A találmány szerinti 9-szubsztituálatlan-amino-dibenzo[b,d]piránokat, azaz a 9-helyzetben NH2-csoportot tartalmazó hexahidro-dibenzo-piránokat a fent említett 9-hidroxi-imino-származékok kimerítő redukciójával, vagy a 9-hidroxi-amino-vegyületek továbbredukálásával állítjuk elő. Például a 9-hidroxi-amino-származék 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
