180726. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1-( diszubsztituált benzoil-karbamid-származékok előállítására
5 180726 6 hogy metiI-2-amino-3-pirazinil-karboxilátot klórral reagáltatunk ecetsavban és így metil-2-amino-5-k!ór-3-pirazinil-karboxilátot kapunk. Ezt az észtert vizes nátrium-hidroxid-oldatta! hidrolizálva 2-amino-3-karbo\i-5- -klór-pirazin képződik, melyet tetrahidronaftalinban melegítve és dekarboxilezve a kívánt 2-amino-5-klór-pirazinhoz jutunk. Egy másik közbenső termék, a 2-amino-5,6-dikíór-pirazin úgy állítható elő, hogy 2-amino-6-kIór-pirazint N-klór-szukcinimiddel kloroformban reagáltatunk és így 2-amino-5,6-diklór-pirazin, 2-amino-3,6-diklór-pirazin és 2-amino-3,5,6-irikiór-pirazin keveréke képződik. A keveréket azután oszlopkromatográfiáva! szétválasztva megkapjuk a kívánt 2-amino-5,6-diklór-pirazint. Az eljáráshoz szükséges 2-amino-5-fenil-pirazint Lont és munkatársat, Rec. Trav. Chim. 92, 455 (1973) szerint és e közlemény ben idézett irodalom alapján állítjuk elő. Az új (f) általános képletű végtermékek előállításához használatos más 2-amino-5(vagv 6-)szubsztituált pirazinokat ketonok oximszármazékaiból állítjuk elő. 2- -oxo-propanál-l-oximot és 2-oxo-butanál-l-oximot etii-acetoacetátból, illetve etil-propioacetátból állítunk elő Meyer és munkatársai szerint [Chem. Bér. //, 695 (1978)]. Más oxim-közbenső termékeket ketonokból, mint acetofenonból, 2,4-dimetil-acetofenonból, p-klór-acetofenonből és benzil-metil-ketonból állítunk elő Claisen és munkatársai szerint [Chem. Bér. 20, 2194 (1887)]. Ismét más oxim-közbenső termékeket ketonokból, mint p-metoxi-propiofenonból. p-brónvbutirofenonból, p-bróm-propiofenonból és metil-neopentil-ketonbó! állítunk elő Hartung és munkatársai általános módszerével [J. Am. Chem. Soc. 51, 2262 (1929)]. Egy másik oxim-közbenső terméket terc-butil-metil-ketonból állítunk elő, melyet először terc-butil-glioxállá alakítunk át Fuson és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 61, 1938 (1939)] általános módszerével. A terc-butil-glioxált 4—5 pH-jú vizes oldatban aceton-oximmal (kereskedelemben kapható) reagáltatjuk szobahőmérsékleten, körülbelül 2 napig. A reakcióterméket tartalmazó keveréket éterrel extraháljuk és a terc-butil-glioxál-oximot az éteres kivonatból 50—52 C olvadáspontú, színtelen tűk alakjában izoláljuk. A közbenső 2-amino-5-metil-pirazint több szakaszban, 2-oxo-propanál-1-oximbó! kiindulva állítjuk elő. Az oximot amino-malononitril-tozililáttal [az utóbbit Ferris és munkatársai, 3. Am. Chem. Soc. 88, 3829 (1966) szerint állítjuk elő] reagáltatva 2-amino-3-ciano-5-metil-pirazin-l-oxid képződik. A kapott pirazin-1- -oxidot foszfor-trikloriddal reagáltatva 2-amino-3-ciano-5-metil-pirazint kapunk. A 2-amino-3-ciano-5-metil-pirazint vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatva 2- -amino-3-karbo\i-5-meíil-pirazin keletkezik, melyet tetrahidronaftalinnal melegítve dekarboxilezünk és így a kívánt 2-amino-5-metii-pirazinhoz jutunk. Ha az előző bekezdésben leírt módszert alkalmazzuk, de kiindulóanyagként 2-oxo-butanál-l-oximot használunk, úgy 2-amino-5-etil-pirazint kapunk. Egy másik közbenső pirazinvegyületet, a 2-amino-5- -(4-bróm-fenil)-6-metil-pirazint l-(4-bróm-fenil)-l,2- -propándion-2-oximból kiindulva szintetizálunk ; az oximot a Hartung és munkatársai fentebb idézett közleményében leírt általános módszerre! állítjuk elő. Az oximot amino-malononitril-toziláttal reagáltatjuk és a szubsztituált pirazin-l-oxid terméket tetrahidrofuránban foszfor-trikloriddal Taylor és munkatársai [i. Org. Chert. 38, 2817 (1973)] szerint reagáltatva 2-amino-3- -ciano-5-(4-bróm-fenil)-6-metil-pirazint kapunk. E terméket nátrium-hidroxid-oidatban és etiléngükolban hidrolizáljuk, a kapott 2-amino-3-karboxi-5-(4-bróm-fenil)-6-n'etil-pírazint tetrahidro-naftaünban melegítve dekarfcoxilezzük és így 2-amino-5-(4-bróm-fenil)-6-metil-pirazint kapunk. Egy másik közbenső terméket, a 2-amino-5,6-dimetiI-pirazint 2-klór-5,6-dimetil-pirazinból állítjuk elő: az utóbbit Karmas és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 74, 1580 — 1584 (1952] szerint preparáljuk. Más pirazin-közbensö termékeket 2,5-diklór-pirazinból illitunk elő: az utóbbi vegyületet Paíamidessi és Bernardi eljárása szerint [J. Org. Chem. 29, 2481 (1964)] szintetizáljuk. E 2,5-diklór-pirazin kiindulóanyagaként használható fenoxi- vagy fenil-tio-szubsztituált pirazinközbenső termékek, vagy a megfelelő szubsztituált fenoxi- vagy fenil-tio-szubsztituált pirazin-közbenső termékek előállításához. így általános módszerként 2,5- -diklór-pirazint ekvivalens mennyiségű fenoxid- vagy liofenoxid-ionnal reagáltatunk alkalmas oldószerben, mint etanolban, terc-butanoiban, dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy hasonlókban, 0—120 C hőmérsékleten és így a megfelelő 2-klór-5-fenoxi-(vagy fenil-tio)-pirazinhoz jutunk. A 2-klór-5-fenoxi- (vagy feniltio)-pirazin a megfelelő 2-amino-5-fenoxi- (vagy fenil-tio)-pirazinná alakítható át ammónium-hidroxidda! reagáltatva 150—200 C hőmérsékleten, nagy nyomású reaktorban, a teljes átalakuláshoz szükséges ideig. Az így kapott 2-amino-5-fenoxi- (vagy -fenil-tio)-pirazin I-(szubsztituált benzoil)-3-[5-fenoxi-(vagy -fenil-tio)-2- -pirazinilj-karbamidok előállítására használható. Homológ fenoxi- vagy fenil-tio-vegyületek ugyanezzel az általános eljárással állíthatók elő. A 2-amino-kinoxalinok, azaz amino-benzopirazinok, szintén ismert módszerekkel állíthatók elő. Például 2- -amino-kinoxalint úgy állítunk elő, hogy kereskedelmileg kapható 2-kk'ir-kinoxalint ammóniával reagáltatunk alkalmas oldószerben, mint etanolban, gőzfürdő-hőmérsekleten. Mas kinoxalin-közbenső termékeket a megfelelő o-fenilén-diaminokból kiindulva állítunk elő, mely utóbbiak adott esetben kereskedelmileg hozzáférhetők. Egyes kereskedelmileg nem kapható o-fenilén-diaminok könnyen előállíthatok a megfelelő dinitro-anilinekből kiindulva hidrogénezés segítségével. A hidrogénezést v ízmentcs hidrazinnal hajtjuk végre 5% Ru/C katalizátor (Engelhard Industries) jelenlétében, alkalmas oldószerben, mint kereskedelembeli abszolút etanolban, körülbelül 55—70 :C hőmérsékleten. így például 5-ciano-3-nitro-o-fenilén-diamin könnyen előállítható 4-ciano-3,5-dinitro-anilin szelektív hidrogénezésével 5% Ru/C jelenlétében, etanol-oldószerben, vízmentes hidrazin segítségével. Ugyanezzel az általános módszerrel állítottuk elő 3-nitro-5-(trifluor-metil)-o-fenilén-diamint 2,6-dinitro-4-(trif!uor-metil)-anilinból. Az új (I) általános képletű vegyületek szintetizálására szolgaló kinoxalin-közbenső termékek előállítására használható más o-fenilén-diaminokat úgy állítunk elő, hogy kereskedelmileg hozzáférhető o-nitro-anilinokat redukálunk 5% Pd/C katalizátor jelenlétében, alacsony nyomású hidrogénező készülékben. Például 2-nitro-4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
