180725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-oxazolidin-dion-származékok előállítására

13

180725

14

14. példa

A sók előállítása

Az előzőekben ismertetett oxazolidin-dionok és a 3-karbamátok sói előállítására: —«* mely nem képezi a találmány tárgyát — az alábbiak szerint járunk el:

A szabad bázist a lehető legkevesebb etanolban oldjuk.

Az oldat pH-ját 2V0 kénsavat tartalmazó etanol cseppenkénti adagolásával 4,0 ±0,2-re állítjuk be. Az oldat pH-ját úgy ellenőrizzük, hogy két csepp mintát egy milliliterre hígítunk vízzel, majd a pH-t pH-mérővel mérjük. A savas etanolos oldatot ezután szárazra pároljuk. A desztillációs maradék, amely a szulfátsóva! azonos, metanolból vagy etanolbói szükség esetén újra kristályosítható.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivo hatásosak egerekben transzplantált tumorokkal

szemben, továbbá metafázisos gátlást okoznak kínai hörcsögök sejtkultúrában tartott méhsejtjeiben. Az egerek transzplantált tumorjaival szemben mutatott hatás bizonyítására a találmány szerinti eljárással előállított 5 vegyületeket általában intraperitoneális módon, adott mennyiségben, 7—10 napon át adagoltuk a tumorsejtekkel való fertőzést követően. Az 1. táblázatban több olyan kísérlet eredményeit adjuk meg, amelyek során transzplantált tumorral rendelkező egereket sikeresen kezeltünk 10 a találmány szerinti vegyületekkel. A táblázatban az első oszlopban a vegyület nevét adjuk meg; a második oszlop a transzplantált tumor nevét jelöli; a harmadik oszlopban megadjuk a dózist, továbbá a napokat, amelyeken az adagolás történt ; a negyedik oszlopban az ada- 15 golás módját, végül az ötödik oszlopban a tumor növekedésének %-os gátlását vagy a túlélési idő meghoszszabbodását ismertetjük. [ROS jelentése: Ridgeway osteogenic sarcoma; GLS: Gardner lymphosarcoma; P1534 (J) és P388; leukémia; CA 755: egy adenocarci- 20 nomát jelent; B16: melanoma.]

1. táblázat

Vegyület

Tumor j

i

Dózis, mg/kgXnap

Adagolás

%-os gátlás vagy a túlélés megh osszabbodása

Vinblasztin-3"-metil-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion, szabad bázis

GLS

3-5 x 10

p. o.

37—56%

0,6 x 7

i. p.

100%

1,25 9

i. p.

10070

LÏ2IÛ

1,0 - 1,5 3

Î. p.

96—102?%

(4 határozatlan túlélő)*

Szulfátsó

B16

0,5—0,6 : 10

i. p.

156—158%

(3 határozatlan túlélő)*

4,5 x 10

i. p.

49—91 %

CA755

0,5—1,0 x 10

i. p.

43—100%

Pl534 (J)

0,5—0.6 x 10

i. p.

100%

3—4 x 8

p. o.

1007'

GLS

3—4 x 10

p. o.

100%

ROS

5—7 x 10

p. o.

38—597'

4-(N-metil-karbamoiloxi)-vinbIasztin--3-spiro-5"-oxazoIidin-2”,4"-dion

GLS

0,1—2,5x7—9

i. p.

40—100%

Vinblasztin-3"-(ft-klóretil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2"-,4"-dion

szabad bázis

GLS

0,5—0,6x9—10

i. p.

50—74%

3—4 x 9

p. o.

92—100%

Szulfátsó

GLS

0,5—0,65 10

i. p.

47—557;

CA755

0,75—1,0 10

i. p.

53%

3—5x9—10

p. o.

59—927 „

B16

0,4— 0,6 . 10

i. p.

25—178%

(5 határozatlan túlélő)*

P1534 (J)

3,5x8

p. o.

100%

0,4—0,6 ; 10

i. p.

61—86%;

L1210

1,0—2,0 .3

i. p.

53—10l7o

(2—7 határozatlan túlélő)*

YinbIasztin-3'’-allil-3-spiro-5''-oxazolidin-2",4"-dion

GLS

2,5 x 7

i. p.

35%, -Vinkrisztin-3"-metil-3-spiro-5 '-oxazolidin-2",4'-dion

GLS

1,0x7

i. p.

61%

4'-dezoxi-leurozidin (kontroll)

PT534 (J)

2,3 x 3

p. 0.

21%

4-dezoxi-leurozidin-3"-(2-króretil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4''-dion

B16

2,0 x 2

i. p.

1000;

3 határozatlan túlélő

* A kísérlet végéig, 60 napig élt.

/