180725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-oxazolidin-dion-származékok előállítására
7 180725 8 szerint azoknak a vegyületeknek a keverékét kapjuk, amelyekben R2 hidrogénatom vagy formilcsoport. Azokat a TI általános képletű vegyiileteket, amelyekben R2 hidrogénatom, formilezhetjük, azokat a vegyiileteket pedig, amelyekben R2 formilcsoport, deformilezhetjük. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. 1. példa A vinblasztin-3"-metil-3-spiro-5''-oxazolidin-2",4”-dion előállítása 40 ml vízmentes benzolban 2,84 g vinblasztin szabad bázist oldunk. Az oldathoz 15 ml metil-izocianátot adunk, majd 6 órán át forrásponton visszacsepegő hűtő alatt hevítjük a reakcióelegyet. Ezután lehűtjük, az illékony anyagokat desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékként kapott vinblasztin-3"-metiI-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-diont 200 g szilikagélből (I) készült kromatografáló oszlopon tisztítjuk. Az eluálást egy liter 4% metanolt tartalmazó benzollal kezdjük, és 2,5 liter 6% metanolt tartalmazó benzollal folytatjuk; ekkor a vinblasztin-3"-metil-3-spiro-5"-oxazolidin-2'',4"-dion eluálódik; a termék súlya 0,9764 g; molekuláris ionsúly: 835; a mágnesen magrezonancia-spektrum (8): 0,17, 0,88, 2,0, 2,60, 2,74, 2,78, 2,81, 3,08 (új NCH,), 3,58, 3,60, 3,79, 4,52, 5,18, 5,41, 5,88, 6,09 és 6,64;‘a tömegspektrumban 849-nél látszik ioncsúcs (transz-metilezés), továbbá a következő helyeken: 835, 817, 804, 776, 650, 543, 494, 355, 167, 154, 149, 135. A fenti eljárást megismételve 270 mg vinblasztin-szabad bázist n-butil-izocianáttal reagáltatunk, amikor 41 mg tisztított anyagként vinblaszíin-3"-n-butil-3- -spiro-5"-oxazolidin-2",4"-diont kapunk. A tömegspektrumban a következő helyeken látszik ioncsúcs: 891,877, 859, 837, 819, 818, 792, 747, 650, 543, 536, (512), 381, 380, 355, 341, 325, 295, (188), 154, 149, 135 és 6, 122, 121, 107. Az előállított vegyületek deuterokloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma (8): 0,66, 0,92, 1,3—í,7, 1,99, 2,07, 2,81, 3,61, 3,79, 5,17, 5,43, 5,87, 6,09 és 6,61. 98,9 mg vinblasztin-szabad bázist a vinblasztin-3"-allil-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion előállítására allil-izocianáttal reagáltatunk; 31,3 mg tisztított terméket kapunk. Az előállított vegyület tömegspektruma: 875, 861, 843, 844, 830, 831, 802, 803, (784), 650, 543, 520, 380, 381, 355, 295, 273, 242, 154, 149, 143, 136, 135, 122, 121 és 107. Az előállított vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3440, 1810, 1740 és 1610 cm“1. Mágneses magrezonancia-spektrum (8): 0,66, 0,88, 1,98, 2,41, 2,80, 3,57, 3,60, 3,79, 4,14, 5,1—5,3, 5,43, 5,7—5,95, 6,08, 6,63. 2. példa A vinkrisztin-3"-metil-3-spiro-5"-oxazoIidin-2",4"-dion előállítása 158,3 mg vinkrisztin-szulfátból ismert eljárással szabad bázist állítunk elő, majd ezt körülbelül 15 ml vízmentes benzolban oldjuk. 2,5 ml metil-izocianátot adunk a vinkrisztin-oldathoz, majd visszacsepegő hütő alatt 6 órán át forraljuk a reakcióelegyet. Ezután éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd további 4 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Desztillációval eltávolítjuk az illékony anyagokat, amiután desztillációs maradékként 159,6 mg anyagot kapunk, amely metanolban oldódik, de metilén-kloridban nem. Etilacetát és etanol 3 : 1 arányú elegyével preparatív vékonyrétegkromatográfiát végzünk, a kromatogramon négy folt látszik, amelyek közül a polaritás szerint haladva a harmadik, a tisztított vinkrisztin-3''-metil-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion ; az előállított termék súlya 26,3 mg, és a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik. Tömegspektrum: 863, 849, 831, 818, 806, 790, 751, 708, 647, 650, 635, 480, 393, 369, 355, 283, 270, 268, 183, 171, 168, 154, 141, 136, 122 és 121. Kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektruma: 3440, 1805, 1730 (és 1745), 1660 cm“1. Deuterokloroformos oldatban vizsgált mágneses magrezonancia-spektrum (8): 0,59, 0,88, 1,35, 1,68, 2,74, 2,78, 3,01, 3,65, 3,87, 4,41, 4,68, 5,20, 5,90, 6,81, 6,91, 8,12, 8,78. 3. példa Az l-demetil-4-dezacetil-4-(N-metil-karbamoiloxi)-vinblasztin-3"-metil-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion előállítása Az 1. példában megadott eljárást megismételve 21,7 mg l-demetil-4-dezacetil-vinblasztint 12 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült reakcióelegyben, a forráspontnak megfelelő hőmérsékleten 3 ml metil-izocianáttal reagáltatunk. A reakció során keletkező 1-demetil-4-dezacetil-4-(N-metiI-karbamoiIoxi)-vinblasztin-3''-metil-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion elkülönítésére az 1. példában megadottak szerint járunk el, és metanolom oldószerelegyet használva preparatív vékonyrétegkromatográfiát végzünk; ily módon 5,5 mg tiszta termékhez jutunk. Az előállított anyag a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: mágneses magrezonanciaspek’rum (deuterokloroformban) (8); 2,75, 2,79, 3,08, 3,59, 3,76, 3,84, 4,76, 5,35, 5,19, 5,86, 6,26 és 6,68. Kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spekfrumban az 1818 cm“1 hullámhosszon látszik új elnyelési maximum, továbbá a kiindulási anyag spektrumához képest megnövekedett elnyelési maximumok figye’hetők meg az 1740 és 1130cm“1 hullámhosszakon. Tömegspektrum: 836, 834, 779, 777, 368, 256, 241, 213, 155 és 149. 4. példa A vinblasztin-3"-(li-klóretil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2 ,4"-dion előállítása 1,620 g vinblasztin 100 ml vízmentes benzollal készült elegxéhez 15 ml 2-klóretiI-izocianátot adunk. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd a keverést 2 órán át a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyből kivált csapadék vízben oldódó vinblasztin-komplexből és 2-kloretil-izocianátbóI áll. Ezt oly módon különítjük el, hogy az oldatot lehűtjük és szűrjük. 30 ml vízben oldjuk az 1,692 g súlyú elkülönített csapadékot, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a vizes oldatot. Ezt kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
