180725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-oxazolidin-dion-származékok előállítására
3 180725 4 sorban azért, mert a szóbanforgó vegyületek szerkezete különösen bonyolult, és az egyes funkcionális csoportokat érintő kémiai reakciók, amelyek a molekula más részét nem változtatják meg, nagyon ritkák. Másodszor, a Vinca roseaból nyert frakciók vagy alkaloidák nem rendelkeznek jelentős kemoterápiás hatással, ugyanakkor szerkezetük, meghatározása után kiderült, hogy ezek a vegyületek közeli rokpnvegyületei az aktív alkaloidának. Az antineoplazmjkus aktivitás úgy látszik igen specifikus szerkezethez kötött, és annak a lehetősége, hogy ennek a szerkezednek a módosításával hatásosabb gyógyszerhez jutunk, meglehetősen csekélynek látszik. Az élettanilag aktív alkaloidák közül sikeres kémiai módosításnak számít az, amely a dihidro-VLB- hez vezetett (3 352 868 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), ezen felül sikeresnek látszik a négyes szénatomon szubsztituált acetilcsoport (a vinka-alkaloidok gyűrűrendszerének számozását lásd az alábbiakban) helyettesítése nagyobb szénatomszámú alkanoilcsoporttal vagy nem rokon acilcsoportokkal (3 392 173 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezen származékok nagyrésze képes a PI534 leukémiával oltott egerek életének meghosszabbítására. Az egyik származék, amelyben a VLB négyes szénatomjához kapcsolt acetilcsoportot klóracetilcsoporttai helyettesítették, előnyös köztes vegyidéinek számít az olyan, szerkezetileg módosított VLB-származékok előállításában, amelyekben a VLB négyes acetilcsoportja helyett N,N-dialkil-gjicil-csopori van (3 387 Of) 1 számi) egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A VLB, a vincrisztin, vinkadiolin stb. 3-karbonsavamid-származékai szintén előállították, és hatásosnak találták őket, mint tumorellenes anyagokat (813 168 számú belga szabadalmi leírás). Ezek a vegyületek rendkívül érdekesek, mivel például a VLB 3-karbonsavamid-származéka aktívabb a Ritgeway oszteogenikus szarkómával és a Gardnerféle límfoszarkómával szemben, mint a VLB, amiből ez származtatható. Néhány amid-származék ténylegesen eléri a vincrisztin aktivitását ezen tumorokkal szemben. Egyike ezen amid-szárma/ékoknak, a 4-dezacetil-VLB-3-karbonsavamid vagy vrndezin jelenleg emberekkel végzett klinikai kipróbálás alatt van, és aktívnak mutatkozik bizonyos leukémiákkal szemben. Emberben a vindezin kevésbé látszik neurotoxikusnak, mint a vinkrisztin. Az egyik legnagyobb orvosi probléma a neoplazmatikus megbetegedések kezelése és ellátása az embernél. Számtalan módosulata van ennek a betegségnek, és a használt vegyületek jelentős specificitással rendelkeznek azon a téren, hogy a különböző megbetegedésekre hogyan hatnak. A használt vegyület szerkezetének legkisebb módosítása befolyásolhatja mind a specificitást, mind a hatásosságot. Ezek az új vinka-atkaloíd-származékok új fegyverként jelentkeznek a kemoterápia fegyvertárában a rosszindulatú elváltozások kezelése terén. Az I általános képíetű vegyületeket felfoghatjuk olyan VLB-származékoknak, ahol R7 acetoxicsoport, R2 metilcsoporí, R3 hidroxilcsoport, R4 etilcsoport és R5 hidrogénatom, vagy a vinkrisztin származékainak, ahol R7 acetoxicsoport, R2 formilcsoport, R3 hidroxilcsoport, R4etilcsoport és R7 hidrogénatom: felfoghatók a demetil-VLB (ismeretes deformil-vinkrisztinként is) származékainak is, ahol R7 acetoxicsoport, R2 hidrogénatom, míg R3 és R4 hidroxil-, illetve etilcsoport, továbbá ahol R hidrogénatom ; felfoghatók továbbá a dezoxi-leurozidin származékainak is, attól R7 acetoxicsoport, R: metilcsoport, R3 etilcsoport, R4 hidrogénatom és R3 hidrogénatom; származtathatók a Leurosinból, ahol R7 acetoxicsoport, R2 metilcsoport, R3 etilcsoport, és ahol R4 és R5 együttesen egy a-epoxid-gyűrüt alkot; vagy a Leuroforminból, ahol R2 aldehidcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a fentiekben részletesen megadott alkaloidok 3-spiro-5"-oxaz.olidin-dion-származékainak nevezzük; így például a VLB-ből származó oxazolidin-diont 3-dekarbometoxi-3-d,ehidro.xi-vin.bla;sztin-3-spiro-5''-oxazolidin-2",4"-di.o.n.nak nevezzük. A fenti névnek megfelelően olyan spiro-vegyületröl van szó, amelyben a spiro-széna.tom a vinka-alkaloid gyűrű hármas szénatomja, és az oxazolidin-dion-gyűrűrendszer 5"-szénatomja. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek rendszeres elnevezése értelmében a 3-dekarbometoxi-3-dehidroxi kifejezés azt jelenti, hogy a hármas szénatomon levő karbometoxi- és a hidroxilcsoport kicserélődött (vagy beépült) az oxazolidin-gyűrűbe. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek elnevezésének egyszerűsítése érdekében elhagyjuk a ,.3-dekarbometoxi-3-dehidrpxi” kifejezést, mert minden egyes vegyüfetben jelenlevő oxazolidin-gyűrü értelemszerűen jelenti, hogy a vjnka-alkaloid hármas szénatomján levő hidroxil- és karbometoxicsoport ekkor már nincs jelen. így érthető, hogy minden esetben az oxazolidin-dion elnevezés magában foglalja a 3-dekarbometoxi-3-dehidro\i elnevezést is. Előállíthatok a vegyületek gyógyszerészeti, szempontból elfogadható savaddiciós sói is, mely nem képezi a találrnétty tárgyát. A savak, amelyeket a gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sók előállítására használunk, például a következő szervetlen savak lehetnek; hidrogénklorid, salétromossav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav, foszforossav és hasonlóak; használhatunk szerves savakat is, köztük alifás mono- és dikarbonsavakat, fenil-szubsztituált-alkanoátokat, hidroxi-alkanoátokat és alkándionátokat, aromás savakat, alifás és aromás szulfonsavakat. Ily módon például a következő gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat kapjuk; szulfát, piroszulfát, biszulfát, szuffit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propionát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-l,ó-dioát, benzoát, klórbenzoát, metilbenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, halát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klórbenzolszulfonát, xilolszulfonát, fenilacetát, fenilpropionát, fenílbutirát, citrát, laktát, 2-hidroxibutirát, glikolát, malát, tartarát, metártszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és a hasonlóak. A találmány szerinti eljárás értelmében a Vinca rosea növény leveleiből extrakciővai nyert, vagy a hasonló dimer vegyületek félszintetikus kémiai módosításával előállított, esetleg két monomer indol, dihidroindol stb. kondenzációja után kapott dimer indol-dihidroindol-alkaioidot, amely a négyes szénatomon egy acetoxlcsoportot tartalmaz, egy RNCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk, amikor egy olyan, az I általános képletben bemutatott szerkezetű köztes 3-karbamátot kapunk, ahol az általános képletben a 3"-nitrogénatomun hidrogénatom és a 4"-szénatomon metoxiesoport 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
