180723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fáldalomcsillapító hatású pentapeptid-származékok előállítására
iM AGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 180723 $ Bejelentés napja: 1977. IX. 26. (El—763) Elsőbbsége: 1976. IX. 27. (726,724), 1977. VI. 20. (807,849), Amerikai Egyesült Államok Nemzetközi osztályozás: C 07 C NSz ö3 103/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. ÍX. 28. Megjelent: 1984. Vili. 31. ( ^ Szabadalmi Tár. • Feltalálók : Smilhwick Edward Lee vegyész, Indianapolis, Frederickson Robert Curtis Arthur vegyész, Indianapolis, Shuman Robert Theodore vegyész, Greenwood, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás fájdalomcsillapító hatású pentapeptid-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás olyan új pentapeptid-származékok előállítására, amelyek parenterális (a gyomorbélrendszert megkerülő) adagolásban fájdalomcsillapító hatást mutatnak. Az utóbbi években emlősök agyából és agy-gerincvelői folyadékából morfinszerű sajátságokkal rendelkező endogén (a szervezeten belül keletkezett) anyagokat vontak ki. Ezekről az enkefalinoknak nevezett anyagokról Hughes és mások [Nature, 258, 577 (1975)] megállapították, hogy a következő összetételű pentapeptidek: H—Tyr—Gly—Gly—Phe—Met—OH és H—Tyr—Gly—Gly—Phe—Leu—OH. E két vegyületet az irodalomban metionin-enkefalin, illetve Ieucin-enkefalin néven említik. Habár kimutatták, hogy egerek agykamrájába adva ezek a vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak [Buscher és mások, Nature, 261, 423 (1976)], parenterális adagolásban viszont nem rendelkeznek a fenti hatással. Felfedeztünk egy új vegyület-csoportot. Meglepő módon ezen új vegyületek jelentős és kimutatható fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki, ha az élő szervezetbe juttatjuk őket. A találmány tárgya eljárás ezen vegyületek előállítására. így a találmány tárgya eljárás az I általános képletü pentapeptid-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R4 metil- vagy szekunder alkil-alkilcsoport; Rj, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; és W izopropil-, metiltio-metil-, etiltio- vagy p-2 -metoxi-benziltio-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a W izopropilesöpört, akkor az R7 metilcsoport, és ahol L és D mindazon esetekben, amikor értelmezhetők, 5 az adott szénatom kiralitását (aszimmetrikus térszerkezetét) jelölik. A találmány szerinti eljárás során a peptidkémiában ismert módon védett I általános képletü vegyületekről vízmentes, savas közeggel lehasítjuk a védőcsoportokat. 10 Előnyösek azok az I általános képletü vegyületek, amelyekben a W metiltio-metilcsoport. A találmány szerinti I általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói képzésére szerves és szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, 15 szulfonsavat, borkősavat, fumársavat, brómhidrogénsavat, glikolsavat, citromsavat, maleinsavat, foszforsavat, borostyánkősavat, ecéfsavat, salétromsavat, benzoesavat, aszkorbinsavat, p-toluol-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, naftalin-szulfonsavat vagy ftropionsavat 20 Használhatunk. Előnyös savaddíciós sók a sósavval, ecetsavval és borostyánkősavval képzett sók. Valamennyi fent említett savval képzett sót a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Amint az I általános képletü vegyületek fenti megha- 25 tározásából kitűnik, az 1 általános képiétű vegyületek N-szubsztituálatlan penfápéptid-amidok. Az I általános képletü vegyületek térbeli konfigurációja e vegyületek lényeges jellemzője. Egyszerűség kedvéért az I általános képletü pentapeptidek aminosav alkotó elemeit a tef- 30 minális aminocsoporttól kiindulva megszámoztuk. Az 180723
