180722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-karboxamid-származékok előállítására
9 180722 10 NMR-spektrumának jellemző csúcsai: 8 =4,42 (triple»), 8=3,4! (düble», C,—2H), 8=3,36-3,45 (metil-éter-hidrogénatomok, 6H), Szulfátjának előállítása céljából a fent leírt módon metanolban feloldjuk a bázist, és 2%-os metanolos kénsav-oldatot adunk hozzá. Az ily módon nyert oldatról ledesztilláljuk az oldószert, amikoris sárgás színű, amorf, porszerű, vízoldható anyag formájában nyerjük a kívánt sót. 9. példa 4-Dezacetií-vinblasztin-3-N-(2'-meti!-merkapto)-etil-karboxamid 1,8 g 4-dezacetil-vinblasztin-3-karbo\hidrazidbói 100 ml 1 normál sósav-oldat és 180 mg nátrium-nítrit felhasználásával a 2. példában leírt módon azidot készítünk. majd a 3. példában leírt módon 4 g metil-merkapto-ctil-aminnal reagáltatjuk az az id metilén-kloridos oldatát. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegye» majd vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszáritjuk. Kiszűrjük a szárííószert, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert a szűrietről. Szilikagélen, etil-acetát és metanol 3 : 1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk a maradékot. Az N-[(2'-ffletil-merkapto)-etil]-karboxamidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert, ily módon 540 mg anyagot nyerünk, fizikai állandói a következők: kéntartalom: 3,47% (számított kéntartalom: 3,87%); infravörös spektrumának főbb csúcsai: 1740 cm"1 és 1673 cm"1; NMR- spektrumának jellemző csúcsai: 8=2,12 (—SCH3), 8 =2,80 ( NCH,), 8 - 3,58 (--COOCH3), 8 3.78 (ArOCHj); tömegspektrumában 827, 841 (transzmetiiezés) és 486 (vindolin szerkezeti elem) tömesszámnál találhatók a jellemző csúcsok, 813-as tömegszámnál nincs csúcs. A vegyületek szulfátjának előállítására a szokásos módon járunk el. 10. példa 4-Dezacetil-vinblasztin-3-N-[(3'-metil-merkapto)--propilj-karboxamid 4,0g4-dezace»]-vinbiasztin-karboxhidrazidból 200 ml 1 normál sósav-oldat és 400 mg nátrium-nítrit felhasználásával a 2. példában leírt módon azidot készítünk. Az azid metilén-kloridot oldatához hozzáadunk 5 g metil-merkapto-propil-amint, majd a 3. példában leírt módon éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Utána egyszer vízzel mossuk az elegye» nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd a szárítószer kiszűrése után ledesztilláljuk az oldószert a szűrietről. Szilikagé! oszlopon, metilén-kiorid, etil-acetát és metanol 1 : 1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk a maradékot. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és ledesztilláljuk róluk az oldószereket, ily módon 1,86 g terméket nyerünk, amelynek fizikai állandói a következők: kéntartalom: 3,71% (számítolt kéntartalom: 3,80%); infravörös spektrumának jellemző csúcsai: 1720 cm"1 és 1660 cm"1; NMR-spektrumának jellemző csúcsai; 8=2,08 (— SCH3), 8 =2,79 (1-NCH3), 8 =3,58 (—COOCHj), 8=3,76 (ArOCH3); tömegspektrumában a jellemző csúcsok: 841, 855 (transzmetiiezés), 500 (vindolin szerkezeti elem). A vegyidet szulfátjának előállítására a szokásos módon járunk el. 11 példa 4-Dezacetil-vinblasztih-3-N-(2'-merkapto-etil)--k; rboxamid és bisz-[4-dezacetil-vinblasztin-3-N-(2'-et !)-karboxamid]-diszulfid 12 g 4-dezaceti!-vinblasztin-3-karboxhidrazidból a 2. példában leírt módon azidot készítünk. 68,2 g 2-merkapto-etil-amin-hidrokioridot a szükséges legkisebb menynviségű vízben feloldjuk, és tömény vizes nátrium-hidroxid-oidattai meglúgosítjuk az oldatot. A szabad 2-merkaptc-etil-amin bázis nem oldódik a lúgos fázisban, és elválik attól. Etil-acetáttal, dietil-éterrel, majd metilén-kloriddal kirázzuk, majd a szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, és ledesztilláljuk róluk az oldószereket. A szükséges legkisebb mennyiségű metiién-kloridban feloldjuk a maradékként nyert amint, és a fenti módon készített azid 500 ml metilén-kloriddal készült oldatához adjuk. 5 percig 100 C” hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 20 ml piridint, és éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Másnap fölöslegben vett, 5%-ös vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, elválasztjuk a fázisokat, a szerves részt háromszor vízzel kimossuk, és megszárítjuk. Csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és maradékként a fenti reakcióban keletkezett 4-dezacetil-vinblasztln-3-N-(2'-merkaptö-etil)-karboxamid és a bisz-f4-dezacetil-vinblasztin-3-N-(2'-etil)-karboxamid]-diszuifid keverékét nyerjük. A keverék két összetevőjét szilikagélen kromatografálva, eluensként rhétilén-klorid, etil-acetát és metanol 1:1:1 arányú 2% trietil-amint is tartalmazó elegyet használva választjuk szét. Ily módon két anyagot nyerünk, az egyik Rf-értéke a fenti elegyben: 0.5, a másiké: 0,25. E két vegyülettiek több fizikai állandója látszólag azonos, például tömegspektrumukban a molekulaion 827-néI lép fel (molekulaion Etranszmetiie7és). további jellemző, és mindkét anyag esetében egyaránt fellépő csúcs: m/e=486. infravörös spektrumukje lemzősávjai: 1730cm“1 és 1670 cm"1 (kloroformos oldatban); NMR-spektrumuk pedig látszólag fedik egymást. A következő ismérvek alapján lehet megkülönböztetni a két vegyületet: A 0,5-es R [-értéket mutató anyagnak három titrálható csoportja van (66%-os vizes dimetil-formamidban), a pH-értőkek: 5,3, 7,38 és 11,8. A 0,25-ös Rrü vegyületnek est k két titrálható csoportja van, pK: 5,2 és 7,5. Tehát az Rf-=0,5-ös anyagnak eggyel több titrálható csoportja van, és ez a 3-amid szulfhidrilcsoportja lehet. A szulfhidrilcsoport nincs meg a diszuifidban (Rf=0,25). Ezenkívül mindkét vegyidet 13C—NMR-spek»urnában a 173,6 — 173,8-es tartományban van csúcsa, ez a tartomány a szekunder amid-szénatomokra jellemző (a vindezin spektrumában 176,7-nél jelentkezik a megfelelő csúcs, és a vindezin egyrészt egy 3-karboxamid, másrészt primer amid). A két vegyületnek igen sok azonos csúcsa van, csak két-két csúcsban térnek le: ezek a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
