180718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilsavat vagy sóit és gyógyászatilag alkalmas polimert tartalmazó vegyületek előállítására
13 1807 H 14 D) A 7—11. példában valamely polimer amint p-nitro-benzoii-kloriddal reagálíatunk (D) reakcióvázlat). A reakciónál a poliamint feleslegben vett savkloriddal reagáltatjuk, lúgos kémhatású vizes közegben, közepes hőmérsékleten (általában 0—35 CC között), 0,5—3 órán át. E) A 12—21. (E) és F) reakcióvázlat), 25. (7) reakcióvázlat) és 26. (J) reakcióvázlat) példában a polimert p-nitro-fenil-izocianáttal vagy p-nitro-fenil-izotiocianáttal reagáltatjuk. Ha poliaminból indulunk ki. az izocianátot vagy az izoíiocianátot feleslegben alkalmazhatjuk, vizes közegben, közepes hőmérsékleten (általában 0— 35 CC között), 0,5—3,0 órán át. Poli(vinil-alkohol) alkalmazása esetén oldószer nélkül vagy közömbös oldószer — például dimetü-szulfoxid vagy hevametil-foszforsav-triamid jelenlétében dolgozunk. Ezeknél a reakcióknál szintén magasabb hőmérsékletet és hoszszabb reakcióidőt keli alkalmaznunk. A találmány szerinti eljárással előállított, szalicilsavat tartalmazó polimer vegyüieíek azo-csoportjait az emlősök bél traktusának alsó részében fennálló körülmények között a baktériumok elbontják. Ezáltal felszabadul az 5-amino-szalícilsav molekularész, és kifejti terápiás hatását a bél traktus alsó részének nyálkahártyáira. A találmány szerinti eljárással készült polimer vegyületeket — így az (I) általános képletű vegyületeket — a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokka! orálisan vagy rektálisan beadható gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Szilárd vagy folyékony vivőanyagokat alkalmazhatunk. A szilárd vivőanyagok például a következők lehetnek: laktóz, keményítő (gyógyászati minőségű), dikalciumfoszfát, kalciumszulfát, kaolin, mannit és porított cukor. Az orálisan vagy rektálisan beadható gyógyszerkészítmények célszerűen egységnyi dózisnak, így tabletták, kapszulák, vagy kúpok, és az egyes vegyüleíekből meghatározott mennyiséget tartalmaznak. A gyógyszerkészítmény azonban por vagy granulátum is lehet. A hatóanyagból oldatot vagy szuszpenziót is készíthetünk olyan vizes vagy nemvizes folyadék alkalmazásával, amely alkalmas orális vagy rektális beadásra. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. A készítmények a vivőanyagok mellett egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak, például puffereket, ízesítő anyagokat, kötőanyagokat, diszpergálőszereket, felületaktív anyagokat, sűrítő anyagokat, kenő és bevonó anyagokat, tartósítószereket, bakíeriosztatikus anyagokat, antioxidánsokat, kúp- és kenőcs-alapanyagokat, színező anyagokat, és más alkalmas kötőanyagokat. Az egységnyi dózisú gyógyszerkészítmények általában 0,01—1 g felszabadítható 5-amino-szaiici!savat tartalmaznak. A fenti gyógyszerformákat az e területen járatos szakember könnyen elkészítheti például a következő irodalmi helyen ismertetett módszerekkel: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 14. kiadás, 1970, 1624—1698. oldal (orális gyógyszerformák) és 1617—1624. oldal (rektális gyógyszerformák). A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket gyulladások, elsősorban bélgyulladások, például vastagbélgyulladás kezelésére alkalmazzuk embernél és emlősállatoknál. E gyógyszerkészítmények különösen előnyösek a colitis ulcerosa kezelésénél. A polimer vegyüieteket tartalmazó gyógyszerkészítmények terápiás dózistartománya függ attól, hogy milyen mértékben szubsztituált a polimerváz a felszabadítható 5-amino-szalicilsav-csoportokkal, függ továbbá a beteg súlyától és állapotától. A hasonló kémiai szerkezetű monomer vegyüleínél, a szalicil-azo-szulfapiridinné! (SASP) a maximális javasolt dózis 70 kg testsúlyú férfinál 8 g/nap, az előnyös maximális dózis azonban 5 g/nap. (Ezek az értékek megfelelnek 114 mg SASP/kg testsúly/nap, illetve 71,4 mg/kg/nap értéknek, vagy 0,29, illetve 0,18 millimó! SASP/kg testsúly/nap értéknek.) Amint korábban már említettük, a találmány szerinti eljárással a polimervázhoz kapcsolt 5-amino-szalicilsav alkalmazása csökkent vagy kiküszöböl több, a monomer szalicil-azo-szulfapiridinnél megfigyelt mellékhatást. Ez azt jelenti, hogy nagyobb terápiás dózisok alkalmazására nyílik lehetőség. Ennek megfelelően a polimer vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekből a dózis általában 0,03—0,5 milliekvivalens felszabadítható 5- -amino-szalicilsav/kg testsúly naponta. Előnyös napi dózis a 0,05—0,4 milliekvivalens felszabadítható 5- -ASA/kg. Minden esetben terápiásán hatékony dózist kell alkalmaznunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi, római számokkal jelzett példák segítségével részletesen ismertetjük. I. példa A példa során kivitelezett reakciókat a W reakcióvázlat szemlélteti. A prekurzor előállítása A (Xc) általános képletű polimert Gless és munkatársai módszerével állítottuk elő [4 018 826 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és J. Am. Chem. Soc.. 98, 19 (1976)]. Keverővei, hőmérővel és szárazjéggel hűtött hűtővel ellátott 2 literes, háromnyakú lombikba bemértünk 532 g (9,0 mól) technikai minőségű acetamidot. Keverés közben hozzáadtunk egymás után 12,4 ml 6 mólos kénsav-oldatot és 134 g (3,0 mól) acetaldehidet, majd a lombikot 100 XT hőmérsékletű olajfürdővel hevítettük. 10 perces keverés után a reakcióelegy homogén és 75 °C hőmérsékletű lett. A hűtőt eltávolítottuk, amikor az exoterm reakció beindult, és az elegy hőmérséklete 2 perc alatt 100 cC-ra emelkedett. Az elegyből gyorsan kivált a kristályos etilidén-bisz-acetamid, és ekkor a belső hőmérséklet tovább emelkedett 108 °C-ra. Miután a reakcióelcgyet 7 percig tartottuk 100 DC-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten, az olajfürdő melegítését abbahagytuk, és 60 g (0,60 mól) kalciumkarbonátot (lecsapott kréta) adtunk óvatosan a reakcióelegyhez, majd pedig 30 g Celite 503-t. A lombikhoz széles furatú vákuumdesztilláló készüléket illesztettünk, amely Vigreux-feltéttel volt ellátva, és a nyomást lassan 30—40 Hgmm-re csökkentettük. Az olajfürdőt 200 °C-ra melegítettük, és a desztiílálást szárazra párlásig végeztük (ehhez körülbelül 4 órára volt szükség). A nyers desztillátumot megömlesztettük, 250 ml izopropilalkohollal hígítottuk, és 18 órán át 5 'C-on tartottuk. Szűréssel 125 g acetamidot kaptunk. A szűrlet — brómmal végzett tiírálás alapján — 38,7 súly% N-vinil-acetamidot tartalmazott. Ezt az oldatot további tisztítás nélkül vetettük alá a polimerizálásnak. Keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel, argon5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6.5 7
