180718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilsavat vagy sóit és gyógyászatilag alkalmas polimert tartalmazó vegyületek előállítására
3 180713 4 jelentős különbség, amelyet végbéTtüicfozéssel végzett vizsgálatokkal és biopsziás megfigyeléssel támasztottak alá, arra mutat, hogy az 5-amino-szalicilsav a terápiás hatást biztosító vegyület. Helyesnek tételezve fel ezt a hipotézist, arra a következtetésre jutottunk, hogy a szalicil-azo-szulfapiridin toxikus szulfapiridin bomlásterméke csupán arra szolgál, hogy minimális legyen a bélből való felszívódás mindaddig, amíg a vastagbélben jelenlevő baktériumok hatására 5-amino-szalicilsav nem képződhet. Ha olyan gyógyszerkészítményt állítunk elő, amelyben az 5-amino-szalicilsav egy polimerhez kötött alakban van jelen, akkor várható, hogy nagyobb hatékonyságot érünk el, mint a szalicil-azo-szulfapiridinnél, ahol az 5-amino-szalicilsav specifikusan a vastagbélben szabadul fel. Ennek az elképzelt polimer gyógyszerkészítménynek várható előnye az, hogy nem következik be felszívódás a vékonybélben (azaz az 5-amino-szalicilsav felszabadulása szabályozottá válik), és kiküszöbölődnek a szulfapiridin által okozott mellékhatások. A 4 116 948. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy aktív, gyógyhatású vegyilletek vízben oldódó, lineáris polipeptidvázhoz kapcsolhatók. A 279 050. sz. szovjet szabadalmi leírás polivinilpirrolidonhoz kapcsolt p-amino-szalicilsavsót ismertet, amely a gyomorban hidrolízist szenved. Ez utóbbi ismert vegyületnél azonban a p-amino-szalicilsav nem diazóniumkötéssél kapcsolódik a pol iniéf vázhoz. Azt találtuk, hogy a szalicilsavat vagy sóit és gyógyászatiig alkalmas polimert tartalmazó új, gyógyhatású vegyületet kapunk, ha a szalicilsavat vagy sóját bázikus körülmények között diazóniumkötésse! valamely szerves polimervázhoz — előnyösen vinilamín, etilénimin, sztirol vagy akrilsav, illetve ez utóbbi sója homo- vagy kopolimerjéhez — kapcsolódó (a) képletű aromás gyűrűhöz kapcsoljuk. Az új Vegyület lehetővé teszi az 5- áfnímvsfcalirilsav szabályozott ütemben történő nyújtott ‘adagolását, és kiküszöböli a nem kívánatos szulfapiridin Mszabacfiilását. A vegyület gyógyászati lag alkalmas, a szervezetben le nem bomló szerves polimervázból áll, amelyhez az 5-amino-sZalicilsav elővegyülete kapcsolódik. A polimerváz aromás csoportokat tartalmaz,*és a tnolekülamérete megakadályozza a bélüregből történő felszívódását. Az 5-amfftó-szalicrlsav elővegytr- 1ete a polimervázhoz azo-csöftörtön keresztül kapcsolódó szalicilsav Vagy szállcrlsavas só. Az azo-csopört a ’pöfimefváz aromás gyűrűszénatomja és a ’szalicilsav Vagy száíicilsavas só 5-ös helyzetű szénatomja között ‘helyezkedik él. Antikor a találmány szeriríti polimer vegyület áthalad az emlős gyomor-bél traktusán, a baktériumok hatására az ázo-csöpórtók felhasadnák, és 5-amino-szalicilsav szabadul fél. így az 5-amirto-szaiicilsav a bél alsó részében képződik, öft, ahol a terápiás hatására szükség van. Maga a polimerváz gyakorlatilag változás és felszívódás nélkül halad keresztül a bélen. A találmány szerint a polimer vegyületet a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Â találmány szerinti gyógyszerkészítmény orális vagy rektális beadás esetén terápiásán hatékony ‘mennyiségű 5-arrtino-szalicilsavat ad le a bélben. Ez elsősorban bélgyűlladások, különösen vastagbélgyulladás, előnyösen colitis ulcerosa kezelésénél hatásos. A leírásban és az igénypontokban több olyan kifejezést használunk, amelynek szükséges a pontos meghatározása : Gyógyászatilag alkalmas polimeren, illetve szerves polimervázon olyan polimervázat értünk, amely nem tartalmaz olyan csoportokat vagy atomokat, amelyek az emlősök szervezetében toxikusak vagy kedvezőtlen fiziológiai hatást fejtenek ki. Ha sók, kationok, vivőanyagok stb. jellemzésére a „gyógyászatilag alkalmas” és „farmakológiailag elfogadható” kifejezéseket használjuk, akkor ezen olyan anyagokat értünk, amelyek nem tartalmaznak az emlősök szervezete számára toxikus vagy káros csoportokat. Átlagos molekulasúlyon gélpermeációs kromatográfiával, ismert, standard molekulasúlyéi polimerekkel történő összehasonlítással meghatározott közepes molekulasúlyt értünk. Azon a kifejezésen, hogy „Ti molekulaméret megakadályozza a bélüregből történő felszívódást”, olyan molekulamcretet értünk, amely nagyobb mint az a maximális moiekulaméret, amely még könnyen áthaladhat az emlős bélfalán. Az „ismétlődő” kifejezést a polimerláncban található, visszatérő egységekre használjuk. Ilyen értelemben ez* kifejezés nem csak azt a helyzetet írja le, amikor egyetlen egység ismétlődik egy „homopolimer” szerkezeiben, hanem azt is, amikor az ismétlődő egység olyan polimer láncban jelenik meg, amely egyéb egységeket is tartalmaz, azaz a szerkezet „kopoiimer”. Amint már említettük, a találmány szerinti vegyületek polimer jellegűek, és szalicilsav-csoportokat vagy szalicilsavas só-csoportokat tartalmaznak. A szalicilsav benzolgyűrűjének 5-ös helyzetű szénatomját azo-csoport köti össze a farmakológiailag elfogadható szerves polimerváz aromás gyűrűjével. Ezt a szerkezetet az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol M jelentése hidrogénatom vagy valamely farmakológiailag elfogadható "kation. A kation (ehet ámmóniumiön vagy valamely farmakológiailag elfogadható fémkation. Ilyen fémkationok például az elemek periódusos rendszerében a 3. periódus I., El. és Ifi. csoportjába, továbbá a 4. periódus I., TI. és VTfí. csoportjába tartozó fémek, azaz a nátrium, kálium, réz, magnézium, kalcium, cink, vas, kobalt, alumínium és rrilékdl kationjai. ^Előnyösen M jelentése hidrogénatom vagy nátriumvagy káliumion, úgy, hogy a polimer vegyület szalicilsáv-csóportót Vagy' nátrium- vagy kálium-szalicilát-csopoftot tartalmaz. Különösen előnyösen M jelentése nátriumion, és így a polimer vegyület nátrium;szalicilát-csoportot tartalmaz. Az (I) általános képletben feltüntetett aromás gyűrű ■[(a) csoport] az aromás csoportot tartalmazó szerves pólimerváznak azt a részét jelképezi, amelynek az egyik szénatomja az azo-csoporton keresztül a szalicilsav-csoporthoz vagy a szalicilsavas só-csoporthoz kapcsolódik. Az aromás csoportot tartalmazó szerves polimerváz két szerkezet valamelyikével írható le. Az egyiknél az aromás csoportok egy szerves lánchoz kapcsolódnak, amely összeköti őket a kívánt polimervázzal. Ez a szerkezet a (b) általános képlettel jellemezhető, ahol C az ismétlődő egységeket összekötő, a szervezetben át nem alakuló szerves tánc része, n jelentése l-nél nagyobb egész szám, R jelen'ése szén-szén vegyérték kötés vagy egy farmakológiailag elfogadható, a szervezetben áf 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
