180701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pirimidin gyűrűn karbonsavat vagy észterét tartalmazó [1,2-a] pirimidenek előállítására
3 180701 4 esetben izolálás után hő hatására vagy savas kondenzálószer jelenlétében ciklizáljuk, és a kapott I általános képletű vegyületet vagy sóját (mely képletben R, R2 és R3 jelentése a fent megadott és R1 jelentése magánoselektronpár) kívánt esetben a megfelelő tetra- vagy hexahidro-származékká redukáljuk és a kapott I általános képletű vegyületet vagy tetra- vagy hexahidroszármazékát kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk. III általános képletű kiindulási anyagként előnyösen malonsavat, propionil-ecetsavat, acetecetsavat, benzoil-ecetsavat, etoxi-metilén-malonsavat, etoxi-metilén-acetecetsavat, etoxi-metilén-benzoil-ccetsavat, etoxi-metilén-ciánecetsavat, 2-formil-borostyánkősavat, 2-formil-glutársavat, 2-formil-propionsavat, 2-formil-fenilecetsavat, vagy észtereiket vagy savhalogenidjeiket alkalmazhatjuk. Az észterek közül előnyösek a metil-, etil-, izopropil-észterek. A III általános képletű vegyületeket egyes esetekben in situ is képezhetjük a megfelelő B-ketoészter és trialkil-orto-hangyasavésztert Lewis-sav jelenlétében végrehajtott reakciója után. Lewis-savként például alumínium-kloridot, cinkkloridot stb. alkalmazhatunk. A ciklizálást előnyösen iners oldószeres közegben, vagy savas kondenzálószerek jelenlétében 25 °C és 400 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Iners oldószerként célszerűen használhatunk difiit, triklórbenzolt, paraffin-olajat, marlotermet vagy valamely ásványolajfrakciót. Savas kondenzálószerként előnyösen alkalmazhatunk foszforoxihalogenideket (például foszforoxikloridot), foszfortrihalogenidet (például foszfortrikloridot), tionilkloridot, sósavat, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavat és polifoszforsav-etilésztert vagy ezek elegyét. Ha a gyűrűzárást iners oldószerben végezzük, a kapott I általános képletű vegyület (mely képletben R, R2 és R3 jelentése a fent megadott, R1 jelentése magánoselektronpár) lehűtés és petroléterrel vagy benzinnel való hígítás után általában kiválik a reakcióelegyből és kiszűrhető. Amennyiben nem válik ki a termék a hígított elegyből, akkor híg sósavval kirázható és a savas oldatból semlegesítés után ismert módszerekkel izolálható. Ha a gyűrűzárást savas kondenzálószerek jelenlétében végezzük, a reakció befejeződése után abszolút alkohollal „megbontjuk” a reakcióelegyet, melyből az I általános képletű vegyület vagy sója (mely képletben R, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és R1 jelentése magánoselektronpár) kikristályosodik. Némely esetben az anyalúg feldolgozásával további I általános képletű vegyület nyerhető. Az így kapott I általános képletű vegyületeket a megfelelő tetra-, illetve hexahidro-származékok előállítására katalizátor jelenlétében hidrogénezésnek vethetjük alá, vagy komplex fémhidriddel redukálhatjuk. Katalitikus hidrogénezésnél az ismert hidrogénező katalizátorok alkalmazhatók, elsősorban palládium, ródium, Raney-nikkel és platinaoxid katalizátor. A komplex fémhidridek közül előnyösen használhatjuk az alkálibórhidrideket (különösen a nátriumbórhidridet, nátriumcianobórhidridet) és a nátriumbisz-(2-metoxi-etoxi) aluminiumhidridet. A hexahidro-származékok a tetrahidro-származékok redukálásával is előállíthatok. A katalitikus hidrogénezést előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten és 1—15 atmoszféra nyomás között végezhetjük. A leírásban használt K jelű „kilépő csoport” kifejezés alatt a kondenzációs reakciókban szokásos, könnyen eltávozó csoportokat értjük. így K lehet halogénatom, hidroxil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, 2—5 szénatomos aciloxi-csoport, toziloxi-csoport, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált aminocsoport, előnyösen hidroxil- vagy aciloxi-csoport. A kiindulási anyagokként alkalmazott II és III általános képletű vegyületek az irodalomból ismert anyagok, melyek nagyrésze kereskedelemben is kapható. Az előállított I általános képletű vegyületek, tetrahidro- vagy hexahidro-származékaik, valamint sóik vagy gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást vagy további kiindulási anyagként szolgálnak előnyös biológiai hatású vegyületek előállításánál. Az I általános képletű vegyületek egyes reprezentánsai vagy a belőlük további átalakításokkal nyert vegyületek előnyös gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, hőcsökkentő, antiatherogén, antiasztmatikus, antiallergikus, kedvező szív- és keringési, antibakteriális, antifungális, trombocita aggregációt gátló trankvillánst és egyéb központi idegrendszerre kedvező hatással rendelkeznek és így megfelelő dozírozási formában gyógyszerként alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületet mint hatóanyagot iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítményekben alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (például tabletta, kapszula, drazsé), vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk. Hordozó anyagként e célra használatos anyagokat (például talkumot, kalciumkarbonátot, magnézium-sztearátot, vizet, polietilén-glikolátot stb.) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalékanyagokat (például emulgeáló szereket, szétesést elősegítő anyagokat stb.) is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. 1. példa a) 20 g 2-amino-piridin-5-karbonsav-etilészter és etoxi-metilén-malonsav-dietilészter elegyét 30 percig 120—130 °C között keverjük, majd a reakcióelegyet etanolból kristályosítjuk. 31,6 g (78%) 111—112 °C-on olvadó [(5-etoxi-karbonil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsav-dietilésztert kapunk. Analízis a C16H20N2Ob képlet alapján: számított: C 57,14%; H 5,99%; N8,33%; talált: C 57,01%; H6,ll%; N 8,36%. b) 60 ml forrásponton levő difiibe (difenil és difeniloxid eutektikus elegyébe) 3,4 g [(5-etoxikarbonil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsav-dietilésztert adagolunk és 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Szobahőmérsékleten történő hűtés után a reakcióelegyet 60 ml petroléterrel hígítjuk és a kivált kristályokat kiszűrjük. 2,4 g (82,8%) 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3,7-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, amely etanolból átkristályosítva 110—111 °C-on olvad. Analízis a CmHmNjOj képlet alapján: számított: C 57,93%; H4,82%; N 9,66%; talált: C 57,95%; H4,86%; N 9,54%. A fenti gyűrűzárásnál a kiindulási [(5-etoxikarbonil-2- -piridil)-amino-metilén]-malonsav-dietilészter helyett : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
