180700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzimidazol-származékok előállítására
13 180700 14 100 Hgmin nyomáson és 50°-on szárítjuk 6 órán át. A terméket 100 ml forró etanolban oldjuk, aktívszenet adunk hozzá és szűrjük, majd a szűrletet 100 ml vízzel hígítjuk. Az így keletkezett 5-butiril-6-rnetil-benzirnidazol-2-metanolt szűrés után vízzel és dietiléterrel mossuk. Olvadáspontja 176—178°, A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állíthatjuk elő: 900 ml 3-klór-toluol és 367,5 g finoman porított alumíniumklorid sárgaszínű szuszpenziójához egy óra alatt 266 g vajsavkloridot adunk. A hozzácsepegtetés ideje alatt klórgáz fejlődik, a reakció exoterm (hagyjuk a hőmérsékletet 70°-ra emelkedni), és az alumíniumklorid feloldódik. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét a klórgáz fejlődés megszűnéséig (körülbelül 45 perc) 70“-on tartjuk, majd 50”-ra hütjük le, és 2500 g jégre öntjük. A két fenti reakcióterméket egyesítjük, etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot kétszer 2 n sósavval- esrvszer telített vizes náiriumkloridoldattal. kétszer 2 n vizes náíriumkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így keletkezett barna olajos maradékot desztilláljuk, így 160—163°-on, 14 Hgmm nyomáson a 4-k!ór-2-metil-butirofenon és a 2-klór-4- -meíif-butirofenon keverékét kapjuk. 1275 ml tömény kénsavat széndioxid-kloroform hűtőkeverékkel — 20°—-*-25°-ra hűtünk le, és erős keverés közben. 10 perc alatt 285,5 g 4-klór-2-metil-butirofenon és 2-klór-4-metil-butirofenon keverékét adunk hozzá. A keletkezett oldatot 30 percen át tartjuk —20°-----25“on, ezután 240 ml tömény kénsav és 75 ml 100%-os salétromsav (d=l,52) keverékével kezeljük, még 15 percen át keverjük, és hagyjuk a hőmérsékletet — 15°-ra emelkedni. Ezután 8000 ml jeges vízre öntjük, és a kiváló olajat kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vizes náíriumhidrogénkarbonátoldatíal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszeres mennyiségű forró metanolban oldjuk, és 16 órán át hagyjuk állni. A kristályos csapadékot szűrjük, hideg vízzel mossuk, és 18 órán át szárítjuk 100 Hgmm nyomáson és szobahőmérsékleten. így a 4-klór-2-meti!-5-nitro-butirofenont kapjuk, mely 71 - 72°-on olvad. 120,7 g 4-klór-2-metiI-5-nítro-butirofenon 250 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 95—100°-ra melegítjük, és már a melegítés ideje alatt erős ütemben ammóniagázt áramoltatunk át rajta. További 18 órán át kezeljük a reakcióelegyet 95—100°-on ammóniagázzal, majd lehűtjük, és körülbelül 5000 ml jég—víz keverékre öntjük. A termék kiválása kezdetben gyantás anyagként történik, de keveréssel kristályos anyaggá alakul. A nagyszemcsés terméket szűrjük, eldörzsöljük, és vízzel mossuk, majd körülbelül 1000 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfát felett majd bepároljuk. A maradékot 245 ml forró benzolban oldjuk, aktívszénnel derítjük és szűrjük, a szűrletet 490 ml petroléterrel hígítjuk, és a kristályos 4-amjno-2-metil-5-nitro-butirofenont szűrjük. Olvadáspontja 90—92°. 66,6 g 4-amino-2-metil-5-nitro-butirofenon 600 ml dioxán és 150 ml víz elegyével készítet oldatát keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és 15 perc alatt 240 g nátrium-ditionit 1050 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet még 15 percen át forraljuk, majd 150 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá 30 perc alatt, így a pH 3 értékű lesz, és elég erős a kéndioxid képződés. A szerves oldószert lepároljuk, a maradék pH-ját vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával alkalikusra állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így keletkezett 4,5-diamino-2-metil-butirofenon 84—87°-on olvad, és tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 2. példa A 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon 4,5-diamino-2- -metil-butirofenonná történő alakítását, mely reakció során nyers izomerkeveréket is használhatunk kiindulási anyagként, a következőképpen végezzük : 24,5 g nyers klórmetil-nitro-butirofenon (körülbelül 75% 4-klór-2-metil-5-butirofenon tartalmú) 300 ml etanollal készített oldatát egy autoklávba helyezzük. Ezután 50 g ammóniát nyomatunk be, és 12 órán át melegítjük 100°-on. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 200 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és egy órán át melegítjük 80—90°-on, majd jég hozzáadásával 10—15°-ra hűtjük le és szűrjük. A maradékot nretilénkloridban oldjuk, a metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, végül ciklohexán hozzáadása után bepároljuk. A kristályos 4-amino-2- -metil-5-nitro-butirofenont szűrjük, és petroléterrel mossuk. Olvadáspontja 92—95°. 66,7 g 4-amino-2-meíil-5-nitro-butirofenon 900 ml metanollal készített oldatához 7 g Raney-nikkelt adunk, és 20—25°-on hidrogénezzük normál nyomáson. 19,6 liter hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 100 ml tömény sósavat adunk, és csökkentett'nyomáson a metanolt ledesztilláljuk. A most már kristályos 4,5-diamino-2-metil-buíirofenon-hidrokloridot szűrjük, etanol-éter elegygyel mossuk és szárítjuk. Részleges bomlás közben 160°-on olvad. 3. példa 2,95 g 5-butiril-6-meti!-benzimidazol-2-metanol 180 ml acetonnal készített szuszpenzióját 140 ml vízzel hígítjuk keverés közben, és így egy oldatot kapunk. Ehhez szobahőmérsékleten egy adagban 2,95 g káliumpermanganátot adunk, és még egy órán át keverjük, miközben az oxidálószer lila színe eltűnik, és barna iszap alakjában mangándioxid válik ki. Ezután az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, a keletkezett szuszpenzió egy diatomaföld készítményen (Hyflo) át szűrjük, és vízzel utánamossuk. A szűrlet pH-ját ecetsav hozzáadásával 3—3,5 értékre állítjuk, a keletkezett pelyhes csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és 35°-on szárítjuk. Az így keletkezett 5-butiril-6-metiI-benzimidazol-2-karbonsav a melegítés gyorsaságától függően és bomlás közben 127— 137°-on olvad. Az 5-butiril-6-metiI-benzimidazol-2-karbonsav nátriumsóját a szabad sav vizes oldata és egyenértéknyi mennyiségű nátriumhidroxid liofilizálásával nyerhetjük. Op.: 275°. 5 IC 15 2f 2:. 30 35 47 45 50 55 fO f 5 7
