180700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzimidazol-származékok előállítására
27 180700 28 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 11 g 4-klór-3-nitro-benzofenont, 20 g metilamint, 153,4 g metanolt és 27,5 g szulfolánt egy lezárt edényben 15 órán át melegítünk 125°-on. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 400 ml 2 n sósavval forraljuk 20 percen át, ezután szűrjük, a szüredéket vízzel mossuk, majd metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, A keletkezett 4-metilamino-3-nitro-benzofenon 198— 201‘’-on olvad. 15,5 g 4-metilamino-3-nitro-benzofenon 350 ml metanollal készítelt oldatához 3 g Raney-nikkelt adunk, és 20—25°-on normál nyomáson hidrogénezzük. 3,8 liter hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék eldörzsölésekor kristályosodik ki a 3-amino-4- -metilamino-benzofenon, amely szűrés és szárítás után 127—130°-on olvad. 39. példa 22 g 2-metoxi-4-metilamino-5-nitro-butirofenon 250 ml metanollal készített oldatához 2 g Raney-nikkelt adunk, és 35—40°-on normál nyomáson hidrogénezzük. 5.9 liter hidrogén felvétele után nitrogénatmoszférában 12.9 g glikolsav 20 ml metanollal készített oldatát öntjük hozzá, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és egy órán át melegítjük 150°-on. Hagyjuk lehűlni, 100 ml 2 n sósavban oldjuk, majd szűrjük, a pH-t nátriumhidroxioldanal lúgosra állítjuk. Ezután 2000 ml metilénkloriddal extrahálunk, a metilénkloridos oldatot csökkentett nyomáson erősen bepároljuk, a maradékhoz etilacetátot adunk, a metilénkloridot teljesen eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet hűtjük és szűrjük, a szüredéket etilacetát-petroléter eleggyel mossuk. Az 5-butiril-6-metoxi-l-metiI-benzimidazol-2-metanol 179—184c-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,23 g fémnátriumból és 25 ml metanolból frissen készített, még nedves nátriummetanolátot nitrogénatmoszférában 10 ml hexametilfoszforsavtriamidban szuszpendálunk, és 2,45 g 2-klór-4-metilamino-5-nitro-butirofenont adunk hozzá. A reakció exoterm. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vizet adunk hozzá, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A 2-metoxi-4-metilamino-5-nitro-butirofenon 165— 166°-on olvad. 40. példa A 12. példában leírt eljárással azonos módon oxidálhatunk 5,2 g 5-butiril-6-metoxi-l-metil-benzimidazol-2- -metanolt 4,5 g káliumpermanganáttal 5-butiril-6-metoxi-l-metil-benzimidazol-2-karbonsavvá. A termék 85° felett olvad bomlás közben. 41. példa 15,0 g nyers 5-amino-2-metil-4-metilamino-cikIopropilkarbonil-benzol 200 ml metanollal készített oldatához 6,25 g glikolsavat adunk. Ezután nitrogénatmoszférában 35°-on keverjük Í5 percen át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 130°-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán át. Az olvadékot lehűtjük, és 300 ml 2 n sósavban oldjuk. A savas oldat pH-ját 2 n nátriumkarbonátoldat hozzáadásával alkalikusra állítjuk. A kiváló olajat metilénkloriddal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegyet alkalmazunk. 700 ml térfogatú frakciókat fogunk fel. Az 5-ciklopropiIkarbonil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanolt a 3—8 frakciók tartalmazzák, melyeket egyesítünk, és csökkentett nyomáson bepárolunk. A termék etilacetátból történő átkristályosítás után 143—144°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 428 g 3-klór-toluol és 174,6 g por alakú alumíniumklorid szuszpenziójához egy óra alatt 124 g ciklopropánsavkloridot adunk. Ezután a reakcióelegyet egy órán át melegítjük 50°-on, és 1000 g jégre öntjük. A kiváló olajat 1000 ml éterrel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist kétszer mossuk 200—200 ml 2 n sósavval, 200 ml 2 n náíriumkarbonátoldattal és vízzel, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így keletkezett maradékot desztilláljuk. így egy 4-klór-2-metil-ciklopropilkarbonil-benzolból és 2-klór-4-metil-ciklopropilkarbonil-benzolból álló izomerelegyel nyerünk. Az izomerek aránya 2: 1. Az elegy forráspontja ICO— 102° 0,05 Hgmm nyomáson. A 4-klór-2-metil-cikIopropilkarbcnii-benzolbó! és 2- -klór-4-metil-ciklopropilkarbonil-benzo!ból álló izomerelegy 123 g-ját 538 ml —20°-----25°-ra hűtött tömény kénsavhoz csepegtetjük erős keverés közben. A reakcióelegyhez —20° és —25° közötti hőmérsékleten 30 perc alatt 31,3 ml 100%-os salétromsav (d== 1,52) és 101,2 ml tömény kénsav elegyét adjuk, majd 10 percen át keverjük, eközben a hőmérséklet — 10°-ra emelkedik. Ezután 6000 ml vízre öntjük, és a kiváló olajat 2000 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, kétszer 300—300 ml 2 n káliumhidrogénkarbonátoldattal és mégegyszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot, mely körülbelül 2/3 rész 4-klór-2-metiI-5-nitro-ciklopropilkarbonil-benzolt és valószínűleg 2-klór-4-metil-5-nitro-ciklopropilkarbonil-benzolt tartalmaz, tisztítás nélkül dolgozzuk fel. A 4-klór-2-nietil-5-nitro-ciklopropi!-benzolt és 2-klór-4-metil-5-nitro-cikIopropilkarbonil-benzolt tartalmazó izomerkeverék 127 g-jához 600 ml 33%-os etanolos metilaminoldatot adunk. Az olajos kiindulási anyag feloldódik, és a reakcióelegy sárga színű lesz. 30 percen át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 2000 ml metilénkloridot, jeget és nátriumkarbonátot adunk, összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk át. A 2-metil-4-metilamino-5- -nitro-ciklopropilkarbonil-benzol 144—148°-on olvad. 5-nitro-2-metil-4-metilamino-ciklopropilkarbonil-benzol 280 ml metanollal készített oldatához 2,8 g Raney-nikkelt adunk, és 8 órán át hidrogénezzük 25°-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6(i 65 14
