180700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzimidazol-származékok előállítására
3 180700 4 vagy az alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsók, továbbá az ammóniával vagy aminokkal, például rövidszénláncú alkil- vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilaminokkal, például trietilaminnal, trimetilaminnal vagy di- vagy tri-(2-hidroxietil)-aminnal alkotott ammóniumsók. A találmány szerinti új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így elsősorban allergiaellenes hatást mutatnak, mely például patkányokon 0,03—10 mg/kg intravénás vagy 1—100 mg/kg orális adagolás mellett a passzív kután túlérzékenységi vizsgálattal (PCA-reakció) vagy a Goose és Blair, Immunology, 16, 749 (1969) által leírt módszerrel mutatható ki, mikoris a passzív kután túlérzékenységi reakciót Ovary, Progr. Allergy, 5, 459 (1958) módszerével indukáltuk. Az allergiaellenes, főleg sarjadzásgátló hatást in vitro kísérlettel is kimutathatjuk, patkányok hashártyasejtek hisztaminfelszabadításával, 0,1—100 jj.g/ml dózisban immunológiai úton indukált felszabadítás esetén (például Nippostrongylus brasiliensis-szel fertőzött patkányok esetén), illetve 1,0—100 u.g/ml dózisban kémiailag indukált felszabadítás esetén (melyet például az N-rnetoxi-fenil-etil-N-metilamin valamely polimerjével végzünk). A találmány szerinti vegyületek ezért allergiás reakciók gátlójaként alkalmazhatók, például allergiás megbetegedések, például asztma, így külső és belső eredetű asztma, vagy például allergiás Rhinitis, például szénanátha, Konjuktivitis, vagy allergiás bőrbetegségek, például Utricaria vagy ekcémák kezelésére, illetve megelőző kezelésére alkalmasak. A találmány tárgya eljárás, főként olyan I általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R szabad karboxilcsoportot, éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb négy szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxicsoportot, etoxicsoportot, vagy hidroximetilcsoportot, éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb négy szénatommal rendelkező rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot, vagy az alkil-, illetve az alkoxicsoport részben legfeljebb négy szénatommal rendelkezi di-(rövidszénláncú)-aIkiIamino-(rövidszénláncú)-a!koxi-csoportot, például dimetilaminoetoxicsoportot tartalmazó éterezett hidroximetilcsoportot, vagy észterezett hidroxilcsoportként legfeljebb 7 szénatommal rendelkező rövidszénláncú alkanoiloxicsoportot, például acetoxicsoportot, propioxiloxicsoportot vagy pivaloiloxicsoportot tartalmazó észterezett hidroximetilcsoportot jelent. R, jelentése legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például a metil-, az etil-, az n-propil-, az izopropil-, az n-butil-, az izobutil-, a terc-butil-, az n-pentil-, a neopentil-, az n-hexil- vagy az n-heptil-csoport, cikloalkilcsoport, mely legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz, például ciklopropil- vagy ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport. R2 hidrogénatomot, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, például metilcsoportot és Ph R,—C(=0)-képletű csoportot tartalmazó, adott esetben legfeljebb négy szénatomot tartalmazó rövidszénláncú aikilcsoporttal, például metilcsoporttal, legfeljebb négy szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, és/vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klór- vagy brómatommal 6-helyzetben szubsztituált 1,2-fenilén-csoportot jelent. Az R,—C(=0)— képletű csoport tetszőleges szubsztituálásra alkalmas helyet foglalhat el, előnyösen az 1,2- -fenilén-csoport 4- vagy az 5-helyzetét, azzal a megkötéssel, hogy R, legalább 2 szénatomot tartalmaz, ha Ph egyébként szubsztituálatlan, R, etilcsoportot és R acetoximetilcsoportot jelent. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen R csoportként karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek gyógyászatban felhasználható sóinak előállítására. A találmány tárgya eljárás elsősorban olyan la általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R' egyrészt elsősorban karboxilcsoportot vagy éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb négy szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxivagy etoxicsoportot tartalmazó karboxilcsoportot jelent, vagy másrészt elsősorban hidroximetilcsoportot éterezett hidroxilcsoportként, legfeljebb négy szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot, vagy legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot, például dimetilaminoetoxicsoportot tartalmazó éterezett hidroximetilcsoportot jelent, és RJ főként legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, terc-butil-, n-pentil-, n-hexilvagy n-heptil-csoportot, legfeljebb 6 gyűrűszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, például ciklopropilvagy ciklohexilcsoportot, vagy fenil-csoportot. R[ jelentése hidrogénatnm, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport, és R3 hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot, például metilcsoportot, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxicsoportot vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatomot, például klóratomot jelent. Az RJ—C(=0)— képletű csoport tetszőleges, szubsztitúcióra alkalmas helyzetet foglalhat el, előnyösen a benzimidazol gyűrű 5-helyzetét, azzal a megkötéssel, hogy R,' legalább két hidrogénatomot tartalmaz, ha R3 hidrogénatomot, RJ etilcsoportot és R' acetoximetilcsoportot jelent. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen la általános képletű, R' csoportként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott, gyógyászatban felhasználható sóinak előállítására. A találmány tárgya eljárás elsősorban olyan la általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R' vagy karboxilcsoportot, vagy hidroximetilcsoportot jelent, RJ jelentése legfeljebb 7, például legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport, Rj hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport. Az Rí—C(=0)— képletű csoport a benzimidazol gyűrű 5-helyzetét foglalja el. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen la általános képletű, R' csoportként karbox 1- csoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott,, gyógyászatban alkalmazható sóinak előállítására. A találmány tárgya eljárás a példákban említett I általános képletű vegyületek előállítására. Az új vegyületeket az önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. így például egy II általános képletű vegyületet, mely képletben az X, és X2 csoportok egyike egy —C(=0)—R képletű csoportot, másika pedig hidro5 10 15 26 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
